[发明专利]一种制备(S)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸及盐的方法

权利要求书

1.一种制备(S)-1-(叔丁氧羰基)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-羧酸及盐的方法，反应式为：

包含如下步骤：

步骤1：将有机溶剂加入至化合物2中形成溶液A，溶液A泵入连续流反应器中；

步骤2：将有机溶剂加入至化合物3中形成溶液B，溶液B泵入连续流反应器中，在连续流反应器上设置合适温度和压力下，化合物2与化合物3进行消除反应，选择性地进行后处理纯化，得到化合物Ⅰ(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸；

或进一步与二乙胺反应，得到高纯度(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸二乙胺盐。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1，所述有机溶剂的用量体积mL为化合物2的用量重量g的1～5倍，优选1～3倍。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1或步骤2，所述有机溶剂分别选自甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈、甲苯、1,2-二氯乙烷或二氯甲烷一种或其任意组合；进一步优选四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或其任意组合，最优选乙腈或四氢呋喃一种或组合。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1，溶液A泵入连续流反应器的流速为0.1～3mL/min，优选0.9～2mL/min，最优选1.5～2mL/min；

或步骤2，溶液B泵入连续流反应器的流速为0.4～3mL/min，优选1～3mL/min，最优选2.0～2.5mL/min。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤2，所述的有机溶剂用量体积mL为化合物3的用量重量g的1～5倍，优选1～2倍，最优选1～1.5倍；

或步骤2，所述的溶液B的流速为0.4～3mL/min；优选1～3mL/min，最优选2.0～2.5mL/min；

或步骤2，所述的反应器设置合适温度为0℃～20℃，优选5℃～15℃，最优选10～15℃；

或步骤2，所述的消除反应在连续流反应器中的反应时间为30～120min，优选50～90min。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述的步骤2的后处理纯化，包含以下步骤，将反应液用盐酸调pH至1.5～2，用有机溶剂萃取；

所述的步骤2的后处理纯化，盐酸浓度为6～12mol/L；

所述的步骤2的后处理纯化，有机溶剂使用的重量g为化合物1重量g的2～5倍，优选4～5倍；有机溶剂萃取中有机溶剂选自甲基叔丁基醚或乙酸乙酯，优选乙酸乙酯；

或所述进一步与二乙胺反应中，二乙胺与化合物1摩尔比为(1～1.10)：1，优选(1～1.05):1。

7.一种(S)-1-(叔丁氧羰基)-2，5-1H-吡咯-2-羧酸二乙胺的制备方法，反应式如下：

包含以下步骤：

S1、向甲苯溶液中加入叔丁醇钠，氮气保护下，加入化合物1反应；得到化合物2；

S2、将化合物3加入乙腈溶解，降温；加入化合物2的乙腈溶液，控温0℃～15℃；搅拌1～3小时，反应完全，加入水，加入盐酸溶液调pH 1.5～2，加入有机溶剂萃取浓缩得到化合物I；

S3、化合物I的有机溶剂中，滴加二乙胺，析出固体继续搅拌；降温，保温搅拌，抽滤得到化合物I的二乙胺盐；步骤S2的有机溶剂或S3有机溶剂选自乙酸乙酯。