[发明专利]膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质

说明书

本发明涉及膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质，属于肿瘤医学技术领域。本发明通过对大量膀胱癌患者肿瘤样本的基因组测序数据进行单因素和多因素分析，评估各因素与总生存期的相关性，并建立了包括淋巴结状态、TOP1扩增、MYC扩增、CREBBP突变及CDKN2A缺失状态在内的5特征预后模型，该模型可以有效进行膀胱癌患者预后分层，为临床诊疗提供参考依据。

技术领域

本发明涉及膀胱癌预后生存期标志物的应用、评估装置以及计算机可读取介质，属于肿瘤医学技术领域。

背景技术

膀胱癌是全球最常见的尿路恶性肿瘤，每年约有430, 000例新发病例和165, 000例死亡病例。膀胱癌（Bladder Cancer，BLCA）是一种由尿路上皮引起的高度普遍的癌症，95%的膀胱癌是尿路上皮癌，也称为移行细胞癌。目前，膀胱癌可根据肿瘤分期分为两大类：非肌肉浸润性膀胱癌（NMIBC）和肌肉浸润性膀胱癌（MIBC）。NMIBC的特征包括FGFR3突变的共激活，较高的复发率（50-70%）以及较高的5年生存率（ 90%）。然而，MIBC的特征为TP53频繁突变，转移率高以及5年生存率小于50%。约70-80%的膀胱癌患者患有NMIBC，其中20-30%的患者将进展为MIBC，一旦检测到膀胱癌进展，患者的预后将显著降低。目前，在临床实践中，根治性膀胱切除术联合顺铂等新辅助治疗是MIBC的主要治疗方法。但部分患者对顺铂治疗的反应率低于50%，63%的患者由于化疗的毒性而被迫调整剂量，MIBC的存活率在过去30年中没有提高。因此，膀胱癌仍然是一种具有挑战性的疾病。

膀胱癌是一种高度分子异质性疾病，每个癌细胞的表型受多种癌细胞内源性和外源性特征的影响，这些特征可能驱动疾病的发展和治疗耐药性。目前，肿瘤TNM分期和淋巴结状态等临床特征在临床实践中最常被用于评估膀胱癌患者的结局。既往研究报道，具有高分期或淋巴结呈阳性的患者总生存期（OS）较差。然而，由于膀胱癌的生物学异质性，若预后仅基于TNM分期、淋巴结状态等临床特征进行评估，很难预测疾病进展。因此，考虑到膀胱癌的高度侵袭性和遗传变异性，在分子水平上确定与膀胱癌预后相关的重要风险标志物对于探索新的个体化疗法和提高生存率具有重要价值。本发明尝试从临床和基因组特征出发，探究膀胱癌预后相关的生物标志物，为临床诊疗管理提供参考。

发明内容

本发明所要解决的问题是对于膀胱癌预后效果缺少较好的标志物的问题，提出了具有较好预测效果的膀胱癌预后基因标志物。

本发明训练集是来自MSK-IMPACT靶向测序数据（PMID: 25092538和 MSK, 2020）中筛选的185例膀胱癌患者，通过对临床特征和基因组测序数据进行单因素和多因素分析，筛选出与总生存期（OS）显著相关的特征，利用这些特征可以有效对膀胱癌患者的预后进行分层。

本发明基于单因素Log-rank分析和多因素Cox回归分析，评估了膀胱癌患者的临床特征以及发生频率大于5%的基因变异对预后的影响，共鉴定出5个与OS显著相关（P 0.050）的特征，分别是：淋巴结状态、TOP1基因扩增、MYC基因扩增、CDKN2A基因缺失以及CREBBP基因突变，均为膀胱癌预后的独立预测因子。

本发明还基于上述5个特征构建了具有较高分类准确性的联合判别模型，通过计算患者的风险评分对其进行预后分层，其预测性能优于单个基因模型性能。

本发明验证集是来自TCGA WES测序数据（PMID: 28988769）中筛选的265例膀胱癌患者。根据训练集得到的风险评分公式，我们计算了验证集中每个患者的风险评分，并根据风险评分阈值（风险评分≥1.07，高风险组）将训练集患者分为高风险组和低风险组，Kaplan-Meier生存分析表明高风险组的OS较低风险组显著更差，此模型仍然能够区分某些OS较差的患者。

技术方案是：

用于对标志物进行检测的试剂或装置在用于制备膀胱癌预后生存期的评估试剂中的应用，所述的标志物包括：