[发明专利]含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物及其制备与应用

说明书

本发明的含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物及其制备与应用，属于医药技术领域，具体包括所述化合物的药物组合物，作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂应用以及用于预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶相关疾病的用途，所述的含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物结构如通式I所示：

技术领域：

本发明属于医药技术领域，具体涉及含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物及其制备与应用，具体包括作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂用于预防和/或治疗与组蛋白去乙酰化酶相关的疾病的应用。

背景技术：

癌症，由于其高发病率和高死亡率已成为全球主要的死亡原因，是人类最可怕的杀手之一。

在癌症研究的新兴领域中，表观遗传改变在肿瘤的发生、发展和侵袭转移中具有不可或缺的功能。组蛋白翻译后修饰是表观遗传调控的关键过程，大量研究表明，组蛋白乙酰化水平的异常降低与癌症及多种免疫类疾病密切相关。组蛋白去乙酰化酶HDACs是调节体内组蛋白以及非组蛋白乙酰化和去乙酰化平衡的关键酶之一，在多种癌症中均发现HDACs的异常表达。由此可见，HDACs已成为癌症研究的一个重要靶点。

HDACs介导的组蛋白去乙酰化在调节细胞分化、增殖和存活过程中发挥重要作用。由 HDACs突变或异常表达引起的组蛋白过度去乙酰化与肿瘤的增殖、侵袭和迁移密切相关。大量研究表明，不同类型的癌症中均观察到HDACs的过度表达，而且大多数情况下与不良预后密切相关。相关研究表明，HDACs抑制剂可通过诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤组织微血管形成等发挥其抗肿瘤作用，因而被开发作为一种新型的抗肿瘤药物。

发明内容：

本发明的目的是克服上述现有技术存在的不足，提供一类含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物及其制备与应用，以及该类化合物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂在预防和/或治疗肿瘤中的应用。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

本发明提供了如通式I所示的含喹啉或异喹啉的异羟肟酸类化合物及其药学上可接受的盐或水合物。

其中：

X为N或CH，Y为CH或N；其中，当X为N时，Y为CH；当X为CH，Y为N；

W为羰基或(C₃-C₅)α,β-不饱和羰基；

A环为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基各自独立地任选被一个或多个R取代，R为氢、 (C₁-C₆)烷基、氰基、卤素、卤代(C₁-C₆)烷基、羟基、巯基或烷氧基；

其中，所述芳基是6-10元芳基；所述杂芳基为五元或六元杂芳基，其中含有1-3个N、 O或S的杂原子，其余环原子为C；所述芳基为苯基；所述五元杂芳基为吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或异噻唑基；所述六元杂芳基为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基；

本发明优选如下结构的化合物及其盐和水合物：

X是N，则Y是CH；或X是CH，则Y是N；

W是羰基或(C₃-C₅)α,β-不饱和羰基；

A环是芳基或杂芳基；

其中，所述芳基是苯基；所述五元杂芳基是吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基；所述六元杂芳基是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基。

本发明优选如下结构的化合物及其盐和水合物：

X是N，则Y是CH；或X是CH，则Y是N；