[发明专利]一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种嘧啶并[1,2‑a]苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用，制备方法包括：以式(II)所示的2‑氨基苯并咪唑类化合物、式(III)所示的芳乙炔类化合物和式(IV)所示的N,N‑二甲基胺类化合物在Lewis酸催化剂的作用下，在一定的反应温度下反应一段时间，纯化后得式(I)所示的嘧啶并[1,2‑a]苯并咪唑类化合物；本制备方法反应底物普适性广，产物结构丰富多样，具有较好的应用价值；且以廉价易得的简单化合物为起始原料，以价格低廉的氯化铁为催化剂，一步反应得到嘧啶并[1,2‑a]苯并咪唑类衍生物，原子经济性较高。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

将两个或多个药效团融合在一个分子中已被发现具有多样的生物活性而更具药理学意义。嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物是其中一类氮杂三环化合物，具有显著的生物学特性，如抗炎、抗癌、降压以及中枢等活性。譬如，NCI722731和NCI722739对部分受试细胞有不同程度的抗肿瘤活性，化合物NCI722743对所有的受试细胞有体外抗肿瘤活性(Benzimidazole condensed ring systems:New synthesis and antineoplasticactivity of substituted 3,4-dihydro-and 1,2,3,4-tetrahydrobenzo[4,5]imidazo[1,2-a]pyrimidine derivatives.Arch.Pharm.Res.,2007,30,678-684)。2-(邻溴苯基)-3-氰基-4-苯基1，2-二氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑和3-氰基-4-苯基-2-(2，4-二甲氧基苯基)-1，2-二氢嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑对小鼠的肿瘤细胞有抑制活性(Synthesis andantiproliferative activity in vitro of new 2-aminobenzimidazolederivatives.Reaction of 2-arylideneaminobenzimidazole with selected nitrilescontaining active methylene group.Cent.Eur.J.Chem.2014,12,1047-1055)。基于该类化合物在医药领域的广泛应用前景，新型的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物的设计及制备受到了越来越多科研工作者们的关注。

关于嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物的制备，通常采用2-氨基苯并咪唑、芳基甲醛和芳乙酮或芳乙炔缩合的办法来合成。

此外，Liu课题组报道了DMAP催化的2-氨基苯并咪唑和2-溴肉桂醛类似物发生缩合反应，成功构建嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类衍生物(DMAP-catalyzed C-N bondformation for diverse synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidine and pyrimido[1,2-a]benzimidazole derivatives.Chin.J.Chem.2020,38,1595-1599)。

使用该方法制备得到的嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑类化合物，只能在嘧啶环上的2-或4-位引入芳香基团，产物结构较为单一；在2014年，报道了以苯胺和2-氯-5-溴嘧啶为原料，经取代、Suzuki偶联和经高碘化合物促进的环化得到目标产物3-芳基取代嘧啶并[1,2-a]苯并咪唑(Hypervalent iodine(III)promoted direct synthesis of imidazo[1,2-a]pyrimidines.Eur J.Org.Chem.2014,4837-4843)。

但是，该方法需经三步制备得到，所使用的催化剂双(三苯基膦)氯化钯价格昂贵，使用的高碘化合物为氧化剂，对环境不友好；并且，该三步制备方法均需要用柱层析分离提纯不适合工业化生产。