[发明专利]羟基丙二酸类化合物及其药物组合物的应用

说明书

本发明公开了一种具有式(I)结构的羟基丙二酸类化合物或其药学上可接受的盐以及它们形成的药物组合物在制备抗肾结石药物中的应用。应用该羟基丙二酸类化合物可有效抑制草酸钙结晶及肾脏沉积，降低体内血清肌酐及尿素氮水平，减轻肾损伤，改善肾脏肥大，具有显著的体内抗肾结石作用。同时应用的活性成分由天产物分离而得，安全有效，可制备为多种药物组合物剂型，应用广泛。

技术领域

本发明涉及一种羟基丙二酸类化合物及其药物组合物的应用，尤其涉及一种羟基丙二酸类化合物及其药物组合物在制备抗肾结石药物中的应用。

背景技术

肾结石是泌尿外科常见疾病，随着人们生活方式和饮食结构的改变，肾结石的发病率逐年上升。大多数肾结石为草酸钙(CaOx)结石，包括一水草酸钙(COM)和二水草酸钙(COD)结石。草酸钙肾结石是尿液中过饱和的钙离子(Ca²⁺)和草酸根(Ox^2-)在肾小管、肾盏、肾盂等部位结晶所致，结石的形成是一个复杂的、多步骤的过程，包括晶体成核、生长，同时伴随着晶体的聚集和细胞黏附，其中晶体生长是肾结石形成的重要影响因素。

目前肾结石的治疗手段包括：对于较小的结石(直径小于0.6cm)，可通过大量饮水、排石药物和适当运动促进结石排出；而当结石直径较大时以碎石或手术取石方法治疗肾结石，但手术会增加肾脏损伤和感染发生率。目前尚无预防和治疗肾结石的特效药，使得肾结石依然是复发率较高的疾病。

发明内容

发明目的：针对现有抗肾结石药物存在的药效有限等不足，本发明旨在提供一种具有优异的抗草酸钙结晶的羟基丙二酸类化合物及其药物组合物在制备抗肾结石药物中的应用。

技术方案：作为本发明涉及的第一方面，具有式(I)结构的羟基丙二酸类化合物或其药学上可接受的盐应用于制备抗肾结石药物，

其中，R选自氢、氘、C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、3～7元环烷基或3～7元环杂基；所述3～7元环杂基环系碳至少被一个氮、硫或氧取代。

羟基丙二酸(tartronic acid,TA)，又名丙醇二酸，黄瓜和冬瓜等食物中都含有这种化学物质，易溶于水，能够以原型形式从肾脏分泌。目前尚无关于羟基丙二酸用于肾结石治疗的相关报道。本发明通过筛选大量的小分子化合物获得羟基丙二酸类化合物对草酸钙结晶引发的肾结石具有有效抑制作用。

优选，上述药物为抗草酸钙肾结石的药物。

进一步优选，上述药物为抑制草酸钙结晶的药物。

进一步优选，上述药物为减轻肾损伤的药物。

进一步优选，上述药物为降低血清肌酐或尿素氮的药物。

作为药物的活性成分之二，上述药学上可接受的盐为羟基丙二酸类化合物与酸或碱形成的盐。

具体地，酸为无机酸或有机酸，其中无机酸为盐酸、硝酸、硫酸、磷酸或氢溴酸；有机酸为马来酸、富马酸、酒石酸、乳酸、柠檬酸、乙酸、甲磺酸、对苯甲磺酸、己二酸、棕榈酸或单宁酸。

碱为锂、钠、钾、钙或镁的碱、赖氨酸、三甲胺、三乙胺、二异丙胺、吡啶或N,N-二甲氨基吡啶。

作为本发明涉及的第二方面，上述含有式(I)结构的羟基丙二酸类化合物和/或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体形成的药物组合物应用于制备抗肾结石药物。

具体地，上述药学上可接受的载体选自淀粉、蔗糖、纤维素衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钠、季铵化合物、十六烷醇、高岭土、皂黏土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、香精、甜味剂、矫味剂中的一种或多种。