[发明专利]一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法

说明书

本发明提供一种新冠病毒治疗的潜在药物Ensitrelvir中间体6‑氯‑2‑甲基‑2H‑吲唑‑5‑胺的合成工艺。该工艺原料廉价易得、步骤简单、收率高、工艺成本低、操作简便，适合于工业化生产。

技术领域

本发明属于有机合成化学和药物化学技术领域，涉及一种新冠病毒治疗的潜在药物Ensitrelvir中间体的合成方法。更具体地说，本发明涉及一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法。

背景技术

目前全球主流市场上的新型冠状病毒感染治疗药物主要包括小分子药物、中和抗体，二者在新型冠状病毒感染防治方面疗效突出。其中，小分子治疗药物因产能限制少，成本和价格较低，并且多以口服方式给药，在新型冠状病毒感染症状出现后可实现快速用药，相对来说普通民众用药需求的可及性最高。所以，新冠病毒的小分子治疗药物仍然是全球各大制药公司竞相布局的热点领域。如辉瑞的Paxlovid、默沙东的Molnupiravir、吉利德的Remdesivir等小分子药物均已在多国获批上市，大大缓解了全球因新型冠状病毒感染疫情带来的冲击和影响。但目前已上市的小分子药物对于新型冠状病毒感染重症的治疗效果和临床病情的缓解率仍然有待进一步改善。

日本盐野义制药开发的小分子Ensitrelvir(代号：S-217622)是一款潜在治疗新冠病毒的口服药物。盐野义制药已于2022年2月25日，向日本厚生劳动省正式递交了临床治疗认可申请。Ensitrelvir的临床研究数据显示，这一款潜在的治疗药物药效超过目前已获批的几款口服药，最终新型冠状病毒感染临床治愈率可达100％，给新型冠状病毒感染的治愈带来了极大的希望。

目前，Ensitrelvir的合成仍没有已公开的技术路线，行业普遍采用的Ensitrelvir合成路线以方案一为主。

方案一

在该合成路线中涉及到一个关键中间体，即6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 胺，仅查询到专利WO2019153080中公开了其合成方法，如方案二所示。该专利中公开的技术方案虽然由起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺经两步制得目标化合物，但因为甲基化步骤存在选择性问题，甲基化步骤中间体A的单步收率仅约25％，目标产物总收率仅约为9.6％。而且工艺过程中使用到剧毒烷基化试剂碘甲烷，起始原料2-甲基-4-硝基-5-氯苯胺也不是商业化容易获取的基础化学品。所以，WO2019153080中公开的技术方案并不是适合6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺产业化的技术路线。

方案二

在专利EP3889150和专利WO2015104662中均公开了中间体C的制备工艺，但中间体C的收率均较低，且制备目标化合物均需要通过选择性较低的甲基化反应和使用剧毒烷基化试剂碘甲烷。

方案三

方案四

综上所述，开发成本低廉、适合产业化的6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5- 胺合成路线，对Ensitrelvir上市后降低药物成本，提高民众对该药物的可及性具有非常重要的意义。本发明提供了一条原料廉价易得、步骤简单、工艺成本低、收率高、操作简便，适合产业化的6-氯-2-甲基 -2H-吲唑-5-胺合成工艺。

发明内容

本发明提供一种新冠病毒治疗的潜在药物Ensitrelvir中间体的合成方法，更具体而言，本发明提供了一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法。该工艺原料廉价易得、步骤简单、工艺成本低、收率高、操作简便，适合于工业化生产。

本发明中所述的一种6-氯-2-甲基-2H-吲唑-5-胺的合成方法，包括以下内容：