[发明专利]苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了一种苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，该类化合物结构如式(I)所述，其还包含其药学上可接受的盐。在细胞水平上，该类化合物可对STING蛋白产生显著的激动作用，有效增加STING蛋白下游干扰素β(IFN‑β)的释放量，释放水平最优达到百级皮摩尔浓度水平，可用于制备治疗肿瘤等疾病的药物，尤其是肿瘤免疫治疗的药物。

技术领域

本发明涉及一种苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用，具体涉及一种对STING蛋白具有激动作用的苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

人类的免疫系统包括先天性免疫与适应性免疫，它通过一系列免疫相关的共刺激与共抑制信号分子的精确调控来实现。其中，先天性免疫反应在宿主有效防御微生物等相关病原入侵中发挥重要作用。入侵的病原体被宿主细胞中的模式识别受体(PRRs)识别，之后启动一系列信号事件，促使炎性细胞因子、I型干扰素及下游其他抗病毒蛋白的表达。细胞中免疫信号通路的异常将导致癌症在内的多种疾病的发生。

干扰素基因刺激物(Stimulator of Interferon Genes,STING)作为一种环状二核苷酸(CDNs)的PRRs，在激活宿主免疫反应，对抗病毒感染、介导炎症及肿瘤免疫治疗中发挥着重要的作用。STING可被多种环二核苷酸(Cyclic dinucleotide,CDN)激活，其中cGAS(cyclic GMP-AMP synthase,cGAS)产生的内源性(2′,3′-Cyclic guanosine adenosinemonophosphatec,GAMP)是其亲和力最高的配体。cGAS是胞质内的一种双链DNA(DoubleStranded DNA,dsDNA)识别受体，可识别胞质中各种来源dsDNA。cGAS与dsDNA结合后会催化AMP与GMP生成第二信使cGAMP。cGAS、cGAMP和STING构成了哺乳动物胞质中最主要的DNA感知途径。cGAS-STING信号通路在机体应对病毒和细菌感染、肿瘤侵袭的先天免疫过程中不可或缺，激活STING有望对上述疾病的治愈产生重要的作用。

近年来，cGAS-STING通路作为宿主介导对DNA核酸免疫反应的主要途径之一，已逐渐成为抗肿瘤免疫治疗中的新的候选者。目前STING靶点还没有新药小分子上市，已进入临床的STING激动剂大多是CDN类化合物，化学结构类型比较有限。

发明内容

发明目的：针对现有化合物存在的结构单一、疗效有限等问题，本发明旨在提供一种具有STING激动活性的苯并杂环类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术方案：作为本发明涉及的第一方面，本发明的苯并杂环类化合物具有式(I)的结构，还包含其药学上可接受的盐：

其中：

X代表碳或氮；

m＝0、1或2；

n＝0、1或2；

p＝0、1或2；

A代表苯基或苯并芳杂环基，所述苯环或苯并芳杂环被一个或多个以下基团取代：氢、卤素、氰基、氨基、羟基、三氟甲基、三氟甲氧基、氨基甲酰基、C₁～C₄烷基或C₁-C₄烷氧基；

B代表

R¹或R²代表氢、氘、卤素、氰基、三氟甲基、C₁～C₃烷基或3～6元环烷基；

R³或R⁴代表C₁～C₃烷基或3～6元环烷基；