[发明专利]熊果酸及其衍生物在制备防治二氢睾酮相关毛囊疾病制剂中的应用

说明书

类固醇5α‑还原酶能将毛囊细胞中的睾酮被过度代谢为二氢睾酮、并在局部浓度过高诱发痤疮、雄激素脱发、女性多毛症等毛囊问题。发明人在长期从事生殖毒理和小分子生理活性研究的基础上，通过大规模筛选，首次发现熊果酸及其衍生物能有效抑制类固醇5α‑还原酶活性，进而缓解这类二氢睾酮相关毛囊问题，并通过毛囊干细胞细胞活力抑制实验验证验证了相关结论。总之，本发明给出了一种熊果酸及其衍生物的新用途，即应用在制备防治二氢睾酮相关性毛囊问题的日用化学品中；效果优于经典的非那雄胺等、且毒副作用少，具有较好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物技术领域，涉及一种利用熊果酸及其衍生物制备防治二氢睾酮相关毛囊问题的制剂，主要应用于日用化学品等领域。

背景技术

类固醇5α-还原酶 ( Steroid 5 alpha-reductase 1, 5α-reductase) 是定位于细胞微粒体上的膜蛋白，依赖还原型辅酶Ⅱ (Nicotinamide adenine dinucleotidephosphate, NADPH) 催化各种类固醇底物的δ 4,5双键还原，尤其是催化睾酮转化为二氢睾酮，人类的5α-还原酶有Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型三种同功酶，其中Ⅰ型5α-还原酶 (Steroid 5alpha-reductase 1, SRD5A1) 主要分布于毛囊。当毛囊细胞的SRD5A1活性过高，催化产生大量二氢睾酮、在胞内积累到过高水平，会引起多种病理变化，如痤疮、雄激素脱发、女性多毛症等，均与这种局部雄激素代谢异常有关，因此将上述三种问题统称二氢睾酮相关毛囊问题 (Dihydrotestosterone related hair follicle problems, DRHFPs)。治疗DRHFPs首先需要去除诱因、即抑制SRD5A1酶活，然而目前市场上的SRD5A1抑制剂，如非那雄胺等，存在着副作用大、停药易复发、价格昂贵的缺点，难以应用到日用化学品领域，因此人们渐渐将目光转向温和的植物提取物外用治疗的研究上。在植物提取物这一领域，目前市面上销售的产品多为中药复方制剂，往往都是多种中药联合使用，组分特别复杂，因此存在有效成分不清楚、治疗效果不明确等问题。总之，截至专利申请前，尚无安全有效的利用温和的植物提取物防治二氢睾酮相关毛囊问题的成熟方案。

发明内容

本专利所指熊果酸 (Ursolic Acid) 又名乌索酸 (或乌苏酸)，CAS号77-52-1，相对分子质量456.68，结构式如图1所示，存在于多种植物中, 具有五环三萜类化合物的典型结构。

本专利所指熊果酸衍生物(Ursolic Acid derivatives)，是指有类似熊果酸型的五环三萜结构，或者说是在熊果烷型五环三萜（又叫乌苏烷型或α-香树脂烷型）骨架上修饰得到的一系列化合物，包括但不限于图1所示的化合物。

本专利所指二氢睾酮相关毛囊问题 (Dihydrotestosterone related hairfollicle problems, DRHFPs)，特指痤疮、雄激素脱发、女性多毛症这三种毛囊局部的雄激素代谢紊乱、导致二氢睾酮在局部浓度过高诱发的毛囊问题。

发明人在多年从事毛囊干细胞与生殖毒理学研究的基础上，聚焦于痤疮、雄激素脱发、女性多毛症这三种DRHFPs的核心机制，着重研究SRD5A1的生理活性和三维构型的关系，找到小分子能够进入并稳定对接的口袋，以Zinc等小分子数据库的“biogenic”子库中13万多个小分子为基础，利用AutoDock Vina软件进行高通量对接(高通量对接参数：center_x = -20.32，center_y = 21.93，center_z = 44.74，size_x = 30.0，size_y =30.0，size_z = 30.0，exhaustiveness = 8，num_modes = 8，energy_range = 3)，对输出结果中结合自由能(ΔGbinding)最高的300种物质进行检索注释，并通过细胞学实验筛选，发现熊果酸比较适合用于制备防治二氢睾酮相关毛囊问题的日化产品。