[发明专利]来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用。本发明具体公开了化合物II、III和IV，其结构如下所示。本发明提供了上述化合物在来特莫韦制备中的应用，具有操作简便、拆分效率高、收率更高、更适合工业化生产的优势。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种来特莫韦的全新中间体及其制备方法，以及该中间体在 制备来特莫韦关键中间体和来特莫韦中的应用。

背景技术

来特莫韦(Letermovir，LMV)是一种强效的抗巨细胞病毒的药物，主要作用于pUL56亚基，阻止病 毒的复制从而达到治疗效果，它是美国市场过去15年来批准用于抗巨细胞病毒的唯一药物。其最初由德 国AiCuris anti-infective cures GmbH公司研制，2012年10月15日被美国默克(Merck)的子公司默沙东 制药公司(MerckCo)收购，负责临床试验、上市报批，生产与销售。临床研究表明，来特莫韦具有较 好的安全性和效能，治疗28天后，患者体内未检测到巨细胞病毒，与其他已批准的药物相比不存在交叉 耐药性，具有良好的市场前景，化学结构如下所示：

目前，关于来特莫韦的制备方法主要有以下几种：

方法一，化合物专利WO2004096778A在说明书中公开了以下合成路线：从2-卤素-取代的苯胺开始， 将其通过Heck偶联转化为2-氨基肉桂酸衍生物。通过与三苯膦在四氯化碳中反应，制备亚胺膦，随后将 其与异氰酸酯反应，释放氧化三苯膦以得到碳二亚胺。通过碳二亚胺与胺的反应，形成二氢喹唑啉甲酯， 将其通过手性色谱柱分离成对映体，随后在标准条件下发生向二氢喹唑啉酸的水解。

方法二，制备专利WO2006133822A提供了以下制备方法：将2-卤素-取代的苯胺直接与异氰基酸酯反 应，后与丙烯酸烷基酯反应，得到{8-氟-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹唑啉-4- 基}乙酸甲酯。之后将其通过与三氯氧磷氯化，然后与3-甲氧基苯基哌嗪反应，得到{8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯 基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，通过DTTA拆分得到手性 {8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3，4-二氢喹唑啉-4-基}乙酸甲酯，之 后水解，得到产品LMV。

方法三，专利WO2015088931A中提到了一种以2-溴-6-氟苯胺为原料的来特莫韦合成改进方法，其中 涉及的不对称分子内环化的胍基肉桂酸酯是关键步骤：以2-溴-6-氟苯胺为起始原料，经过钯催化偶联，氨 基保护，2-甲氧基-5-三氟甲基苯胺取代，氯代，与侧链对接，手性合成、水解等步骤，最终得到来特莫韦， 其合成路线如下所示：