[发明专利]来特莫韦中间体化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种化合物II，或者它的盐、溶剂化物或水合物；

其中R为烷基、芳基或苄基，其中*代表手性碳原子，该化合物II无旋光性。

2.如权利要求1所述的化合物II，其特征在于：所述的芳基为苯基或萘基；所述的烷基为1-6个碳原子的烷基。

3.如权利要求1所述的化合物II，其特征在于：所述R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或苄基。

4.一种如权利要求1-3之一所述的化合物II的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

(1)在惰性气氛和惰性溶剂中，化合物I和无水哌嗪在碱的存在下进行反应，得到化合物II；反应式如下：

式I中，R的定义同式II。

5.化合物III或IV，或者它们各自的盐、溶剂化物或水合物；

其中R为烷基、芳基或苄基。

6.如权利要求5所述的化合物III或IV，其特征在于：所述的芳基为苯基或萘基；所述的烷基为1-6个碳原子的烷基；优选所述R为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或苄基。

7.一种如权利要求5或6所述的化合物III或化合物IV的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

(2)将化合物II在相应的拆分剂A作用下，成盐析出，过滤得到化合物III的盐；所述拆分剂A为：D-酒石酸，D-苹果酸，D-樟脑酸，D-樟脑磺酸，双丙酮-D-古龙酸，D-扁桃酸，D-二苯甲酰酒石酸一水物，D-二苯甲酰酒石酸无水物，D-二对甲基苯甲酰酒石酸一水物，D-二对甲基苯甲酰酒石酸无水物(D-DTTA)，D-酒石酸二乙酯中的一种或几种；

或者，将化合物II在相应的拆分剂B作用下，成盐析出，过滤得到化合物IV的盐；所述拆分剂B为：L-酒石酸，L-苹果酸，L-樟脑酸，L-樟脑磺酸，双丙酮-L-古龙酸，L-扁桃酸，L-二苯甲酰酒石酸一水物，L-二苯甲酰酒石酸无水物，L-二对甲基苯甲酰酒石酸一水物，L-二对甲基苯甲酰酒石酸无水物，L-酒石酸二乙酯中的一种或几种；

(3)将步骤(2)得到的化合物III的盐或化合物IV的盐进行游离得相应的化合物III或化合物IV；

反应式如下：

8.一种化合物V的制备方法，其特征在于所述制备方法包括如下步骤：

(4)化合物III和3-甲氧基苯硼酸利用Chan-Lam偶联反应得到化合物V；

反应式如下：

化合物V中，R的定义同化合物III。

9.一种来特莫韦的制备方法，包括依次进行的如下步骤：

(1)在惰性气氛和惰性溶剂中，化合物I和无水哌嗪在碱的存在下进行反应，得到化合物II；

(2)将化合物II在相应的拆分剂作用下，成盐析出，过滤得到化合物III的盐；

(3)将化合物III的盐进行游离得化合物III；

(4)化合物III和3-甲氧基苯硼酸经Chan-Lam偶联反应得到化合物V；

(5)化合物V经水解得到来特莫韦LMV；

反应式如下：

其中R为烷基、芳基或苄基。

10.一种来特莫韦的制备方法，其特征在于所述制备方法包括依次进行的以下步骤：

(1)在惰性气氛和惰性溶剂中，化合物I和无水哌嗪在碱的存在下进行反应，得到化合物II；

(2)将化合物II在相应的拆分剂作用下，成盐析出，过滤得到化合物III的盐；

(3)将化合物III的盐进行游离得化合物III；

(4)化合物III与式VI所示的3-甲氧基卤代苯经乌尔曼C-N偶联反应生成来特莫韦LMV；

反应式如下：

其中R₁选自Br、I或Cl，R为烷基、芳基或苄基。