[发明专利]多肽FK2在制备抗肾脏纤维化药物中的应用

说明书

本发明公开了一种天然多肽FK2在制备抗肾脏纤维化药物中的用途。本发明研究发现，多肽FK2在体内体外水平均表现出显著的抗肾脏纤维化作用，无明显毒副作用，其作用机制主要通过抑制IKKβ/NF‑κB信号通路，缓解损伤引起的炎症反应及EMT过程，进而抑制纤维化，多肽FK2在制备抗肾脏纤维化药物方面具有很好的临床应用价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种多肽FK2的用途，具体涉及多肽FK2在预防或治疗肾脏纤维化中的应用。

背景技术

研究发现，纤维化可以影响所有的器官，并与45％的疾病死亡相关。肾脏纤维化是慢性肾脏疾病(CKD)发展到最后的病理性特征，表现为细胞外基质(ECM)的大量堆积和交联、肾小球硬化、肾小管萎缩、肾间质纤维化等，并最终导致肾脏功能的衰竭。肾脏纤维化不易检测，且临床尚无有效治疗药物，现有治疗方案多限于透析和肾移植，严重影响患者生活质量，给社会和家庭带来了巨大的负担。

引起CKD的原因众多，包括糖尿病肾病、高血压、肾小球肾炎、急性肾损伤等。早期对纤维化的治疗主要针对不同的病理因素，如针对糖尿病肾病引发的肾脏纤维化的主要策略是控制血糖水平；对高血压肾病引发的肾脏纤维化主要体现在血压调控；抗氧化剂作为治疗策略之一，可以调节氧化应激及其参与的AKI与AKI-CKD转化过程。

炎症也是CKD的重要病理特征之一，当肾脏遭受持续性损伤或损伤过度时，单核细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等免疫细胞向损伤部位的浸润、持续性炎症反应等会诱导加重纤维化。在糖尿病肾病、氧化应激、高血压以及纤维化病理过程中都伴随着炎症反应的发生，因此调控炎症反应会影响肾脏纤维化的发生发展。其中NF-κB信号通路是最重要的炎症信号通路，在单侧输尿管梗阻(UUO)、缺血再灌注(I/R)动物肾损伤模型中，NF-κB处于活化状态。在损伤的上皮细胞中，NF-κB信号通路被激活，此信号通路的激活直接引起成纤维细胞的活化，通过调节靶向的炎症因子、连接分子、促炎激酶等，直接促进肝脏、脑以及肾脏组织的纤维化。另外，NF-κB信号通路还调控着上皮间充质转化(EMT)过程，通过抑制EMT诱导子Snail1的泛素化降解，促进间充质因子表达，进而促进发生炎症反应的上皮细胞发生EMT。

另外，CKD发展后期，肾脏分泌合成大量的促纤维化生长因子，如TGF-β促进ECM的合成，因此，靶向TGF-β及其信号通路能够有效的抑制纤维化。然而TGF-β在机体正常生理调控过程中也发挥着重要作用，抑制TGF-β可能会引发强烈的自身免疫性疾病。

因此，从肾脏损伤到CKD，以及肾脏纤维化发生的过程通常是由多种因素综合作用导致的，仅针对特定因素的治疗策略效果并不理想。虽然近年来关于CKD和肾脏纤维化的研究已取得了大量进展，但是批准用于肾脏纤维化的治疗药物仍然屈指可数。

发明内容

本发明通过细胞水平和动物水平实验发现，多肽FK2能有效抑制肾脏纤维化，在此基础上，本发明提出多肽FK2的应用。

根据本发明具体实施方式的多肽FK2在制备抗肾脏纤维化药物中的应用。其中，所述多肽FK2的氨基酸序列为Thr-Met-Lys-Leu-Leu-Leu-Val-Thr-Leu，多肽FK2是玉米穗经胰蛋白酶解得到的产物，具有抗炎活性，研究表明其抗炎活性主要通过IKKβ/NF-κB信号通路实现。同时，在肾脏中FK2能够抑制LPS诱导的NF-κB信号通路活化。本发明通过试验证明多肽FK2具有抗肾脏纤维化活性。

根据本发明具体实施方式的FK2的应用，所述肾脏纤维化包括肾间质纤维化，包括输尿管梗阻导致的肾间质纤维化。

本发明的再一目的在于提供用于治疗抗肾脏纤维化的制剂，所述制剂以多肽FK2作为活性成分，所述制剂为药物或药物组合物。

根据本发明具体实施方式的用于治疗抗肾脏纤维化的制剂，所述制剂的剂型为片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、糖浆、滴丸、用于皮肤表面的油膏和药贴、气雾剂、鼻喷剂、栓剂、微球制剂、注射液剂型或冻干粉针剂中的一种。