[发明专利]一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途

说明书

本发明公开了一种抗持留菌和生物膜菌的化合物或组合物及其用途，本申请合成了8种化合物，均为克林沙星衍生物，其中，化合物2命名为青达沙星(QDF，Qingdafloxacin)，具有优异的抗持留活性，并且比克林沙星更有效，QDF的MIC0.04μg/ml，MBC为0.08～0.16μg/ml，比莫西沙星和左氧氟沙星活性更强。在组合物研究中，QDF+庆大霉素+呋喃妥因或头孢曲松组合在体外3天完全根除所有含有持留菌的静止期细菌，5天内清除生物膜细菌，而其他药物组合包括莫西沙星和左氧氟沙星药物组合不能完全清除生物膜细菌。此外，在持续性尿路感染的小鼠模型中，QDF+庆大霉素+呋喃妥因的组合完全根除了小鼠膀胱和肾脏组织中的细菌，而目前使用的尿路感染治疗的单一抗生素或其他药物组合未能做到这一点。

技术领域

本发明涉及抗生素技术领域，尤其涉及一种抗持留菌和生物膜菌的药物化合物或组合物及其用途。

背景技术

尿路感染(UTIs)是感染尿路任何部位(尿道、膀胱或肾脏)的常见细菌感染。大约80％的尿路感染是由尿路致病性大肠杆菌(UPEC)引起的。尿路感染在女性中的发病率高于男性，据估计，60％的女性在其一生中至少会发生一次尿路感染，并且容易复发。复发性尿路感染(RUTIS)是指在6个月内发生2次尿路感染或在12个月内发生3次或3次以上尿路感染，是尿路感染发病率的主要原因。尽管有抗生素治疗，超过30％的妇女在最初症状消失后的1年内仍可能再次感染。

高达68％的复发性尿路感染是由与原始菌株相同的大肠杆菌菌株引起的。治疗尿路感染的常用抗生素包括呋喃妥因、磺胺类(复方新诺明)、磷霉素、氟喹诺酮类和β-内酰胺类抗生素以及氨基糖苷类。由于UPEC的耐药性，UTIs变得越来越难以治疗。

UPEC可以通过尿道到达膀胱，在那里细菌与膀胱上皮细胞结合以逃避宿主细胞排出。一旦进入膀胱上皮细胞的细胞质，UPECs可形成细胞内生物膜样结构，称为细胞内细菌群落(IBCs)，其保护细菌免受抗生素治疗和宿主免疫系统的清除。在感染后期，当IBCs完全成熟时，UPEC变为丝状并流出膀胱上皮细胞，渗入膀胱深层的其他细胞，并经历进入-退出-再进入静止期细胞内储库(QIR)的循环，抗生素治疗后可引起复发性感染。IBC和QIR作为生物膜增加了治愈复发性尿路感染的难度，这是由于持久性细菌的存在。

持留菌是一种维持低代谢状态并表现出多药耐受性的休眠细胞。当细菌培养物暴露于杀菌抗生素时，虽然大量细菌被杀死，但少数称为持久菌的休眠细菌存活下来。去除抗生素后，持久者恢复生长，对相同的抗生素仍然敏感，并成为复发性持续性感染的基础，提出了阴阳模型来描述持久性细菌的异质性，并通过靶向非生长的持久性细菌和生长中的细菌来开发更有效的持续性感染的治疗方法。利用这一原理，我们之前发现组合物可以有效、完全根除包括生物膜细菌在内的持久性细菌，并消除一些持续性感染。根据上述阴阳模型，联合使用对不断增长的细菌种群(阳)和持久性细菌(阴)有效的抗生素，可以更有效地治疗慢性感染，预防反复感染；研究表明，对于莱姆病的病原体伯氏疏螺旋体，单独使用强力霉素不能根除细菌的生物膜样小菌落形式，而持留菌组合物达托霉素+头孢呋辛+强力霉素能够在小鼠模型中在体外和体内根除所有持留菌形式。此外，我们之前发现克林沙星具有一些独特的抗持续作用，优于许多其他喹诺酮类药物，如左氧氟沙星和莫西沙星，并且在组合物中可以在体外和小鼠中完全根除金黄色葡萄球菌生物膜细菌和铜绿假单胞菌生物膜细菌。此外，我们以前的研究表明，克林沙星在体外对泌尿系致病性大肠杆菌具有很强的活性。然而，由于克林沙星的光毒性，目前临床上尚未使用。

发明内容

本发明目的在于提供一种抗持留菌的化合物或组合物及其用途，我们首先合成了8个克林沙星类似物，通过体外杀菌实验及对持留菌杀伤实验，发现化合物2即青达杀星(QDF)具有比克林沙星更强的杀菌活性，在组合物研究中，QDF+庆大霉素+呋喃妥因在体外和小鼠尿路感染模型中对持留菌和生物膜菌具有最好的活性，能完全清除持留菌和生物膜菌及持续感染，而现在临床上用的喹诺酮药物如左氧氟沙星和莫西沙星则不能。”

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：