[发明专利]一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统

说明书

本发明公开一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统，包括：对小分子配体经结构优化后，进行构象搜索，得到小分子构象；对小分子构象经结构优化后，计算稳定构象在真空中的RESP电荷；将RESP电荷赋值到结构优化后得到的小分子构象中，得到配体电荷；对蛋白‑配体复合物在现有力场模式下进行分子对接，在分子对接中使用得到的配体电荷。通过药物小分子构象搜索配以电荷拟合的方法，对每一种药物分子根据其不同构象得到多套RESP电荷参数，以提高分子对接的精度。

技术领域

本发明涉及药物分子对接技术领域，特别是涉及一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统。

背景技术

本部分的陈述仅仅是提供了与本发明相关的背景技术信息，不必然构成在先技术。

在药物研发的过程中，分子对接常用于研究分子间相互作用，是一种预测受体-配体结合模式和亲合力的一种理论模拟方法。传统的分子对接通常采用经验力场或评分函数的方法对配体与受体的相互作用进行计算，相应的参数来自于力场默认，具有计算速度快的优点，可对百万量级的小分子数据库进行快速筛选。

分子对接的精度对基于结构的虚拟筛选至关重要。基于结构的虚拟筛选，利用分子对接技术，预测化合物数据库中小分子的结合模式，并基于分子力场的打分函数进行结合能计算，最终得到化合物排名。分子对接的精度越高，有活性的化合物排名越高，越容易通过虚拟筛选被选中，从而进入到生物活性测试阶段。因此，分子对接的性能在很大程度上受力场的影响，而静电相互作用在受体-配体结合过程中起重要作用。

专利号为CN111199771A的发明专利在传统的分子对接的基础上，基于配体所处的蛋白环境，识别配体中含有的可极化键并进行电荷的更新，有效提高了分子对接的精度。

采用合适的电荷模型对于分子对接的准确性是极为重要的。RestrainedElectroStatic Potential(RESP)电荷是一种适合用于分子模拟中柔性小分子的原子电荷。但通常分子对接中对配体小分子采用一套固定不变的力场分配电荷，这忽略了构象变化对电荷分布的影响，在一定程度上损失了对受体-配体之间相互作用的计算精度。

发明内容

为了解决上述问题，本发明提出了一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法及系统，通过药物小分子构象搜索配以电荷拟合的方法，对每一种药物分子根据其不同构象得到多套RESP电荷参数，以提高分子对接的精度。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供一种基于构象依赖性电荷的分子对接方法，包括：

对小分子配体经结构优化后，进行构象搜索，得到小分子构象；

计算小分子构象的RESP电荷；

将RESP电荷赋值到经结构优化后的小分子构象中，得到配体电荷；

采用配体电荷进行受体-配体复合物的分子对接。

作为可选择的实施方式，将小分子配体的二维结构转化为三维结构后进行结构优化。

作为可选择的实施方式，对小分子配体的三维结构采用量子化学方法进行结构优化，并做频率分析，获取小分子配体的低能三维构象。

作为可选择的实施方式，对小分子配体的低能三维构象进行构象搜索，保留构象搜索得到的前N个小分子构象。

作为可选择的实施方式，对小分子构象采用量子化学方法进行结构优化。

作为可选择的实施方式，对小分子构象经结构优化后，计算在真空中的RESP电荷。

作为可选择的实施方式，每个小分子配体根据构象的不同，存在多套电荷分布。

第二方面，本发明提供一种基于构象依赖性电荷的分子对接系统，包括：