[发明专利]β-榄香稀和奥希替尼药物组合在制备抗肺癌药物上的应用

说明书

本发明公开抑制IGF1R/vimentin/EMT过程在制备抗肿瘤药物组合中的作用。抑制IGF1R/vimentin/EMT的药物组合中，有一个药物能与IGF1R结合并抑制其活性，与另一药物联用后能协同抑制vimentin的活性，从而抑制EMT，起到协同增效抗肿瘤的作用。Vimentin是IGF1R抑制EMT的关键中间调控点。靶向IGF1R的药物选择联用药物时，vimentin减少诱导的EMT抑制可做为筛选联用药物的新效应靶途径。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，涉及β-榄香稀和奥希替尼药物组合在制备抗肺癌药物上的应用。

背景技术

肺癌是目前癌症死亡的主要原因，占所有癌症死亡的近20％。我国肺癌的发病率及死亡率均高于西方国家。预计至2030年，中国的肺癌死亡率可能会增加约40％。靶向药物表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)成为肺癌治疗中的里程碑。然而，半数以上患者由于EGFR中T790M位点突变而对一、二代EGFR-TKIs耐药。近年新研发的第三代EGFR-TKI奥希替尼，能有效解决T790M位点突变产生的耐药，显著延长无进展生存期，被视作EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线治疗药物。然而，与其他EGFR-TKI一样，由于EGFR新突变点及耐药信号通路水平增加等原因，又不可避免地产生耐药。这表明单独靶向EGFR不会获得长期益处，可能存在其他信号途径减弱奥希替尼的作用并使之耐药。因此，结合其它抗肿瘤通路逆转奥希替尼耐药为肺癌临床治疗的有效策略。中医药在抗耐药方面具有多方位、毒性小等优势，其在肺癌综合治疗中的独特作用被日渐突出。

活血化瘀为中医辨证论治肺癌的重要原则，广泛应用于临床。活血化瘀中药温郁金治疗肺癌使用频率较高，其味苦、辛，性温，归肺、肝、心经，具有“消癥散结，破血止痛”之功效，《本草从新》指其“能开肺金之郁”。从温郁金提取的活性成份榄香烯，被成功开发并用于各类肺癌的治疗。β-榄香稀协同奥希替尼抗肺癌的作用及机制未见报道。此药物组合有着较好的协同抗肺癌作用，为拮抗奥希替尼耐药的产生提供有效临床治疗策略。

发明内容

本发明的第一个目的在于针对现有技术的不足，提供β-榄香稀和奥希替尼药物组合在制备抗肺癌药物上的应用，该组合物通过IGF1R抑制vimentin进而实现抑制EMT过程，从而可以增强抗肿癌的疗效，可以减少奥希替尼的用量，降低奥希替尼的耐药性，降低促发肿瘤的转移概率。

作为优选，所述肿瘤为肺癌，更为优选非小细胞肺癌。

本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，包括β-榄香稀和奥希替尼。

作为优选，所述β-榄香稀和奥希替尼的用量比为100μg/ml：0.2-80nM；优选为100μg/ml：20nM。

作为优选，还包括药学上可接受的辅料或辅助性成分。

作为优选，所述药物组合物的剂型为医学上认可的任何一种剂型。

更为优选，所述药物组合物的剂型为片剂、口服液、颗粒剂、喷雾剂、注射液、粉针剂、粉剂或胶囊剂。

vimentin的减少是β-榄香稀和奥希替尼组合抑制IGF1R的关键下游事件，通过vimentin的减少抑制EMT。

将β-榄香稀与治疗肺癌靶向药物奥希替尼联用作为防治非小细胞肺癌的药物时，可起到协同增效的作用而且可以减少奥希替尼耐药的产生。

β-榄香稀和奥希替尼联用能够降低肺癌细胞的迁移，抑制EMT过程。

β-榄香稀和奥希替尼联用导致的肺癌细胞迁移的减少以及EMT的抑制，能被IGF1R的过表达所逆转。β-榄香稀和奥希替尼联用能降低促EMT蛋白vimentin，P-GSK3b(ser9)的表达，且能被IGF1R的过表达所逆转。