[发明专利]一种硝苯地平的制备方法

说明书

本发明医药技术领域，具体涉及一种硝苯地平的制备方法，包括以下步骤：化合物2进行溴代反应生成化合物3；在催化剂、还原剂和碱作用下，将化合物3和化合物4直接一步偶联还原去芳构化，制备得到化合物1。该制备方法具有操作简单，条件温和，杂质可控，质量优异等优点。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，更具体涉及一种钙离子拮抗剂硝苯地平的制备方法。

背景技术

硝苯地平(Nifedipine)是目前临床上应用最广泛的二氢吡啶类降压药物之一。化学名为：2,6-二甲基-4-(2-硝基苯基-)-1,4二氢-3,5-吡啶二甲酸二乙酯，CAS：21829-25-4，其化学结构式如下：

由于硝苯地平的分子结构中二氢吡啶环上共有两对左右对称结构的边链，因此，硝苯地平的合成方法一般都是采用经典Hantzsch反应。其合成路线如下：

其中鲁玲玲等在“1,4-二氢吡啶的合成研究进展”中，对2010年以来Hantzsch反应的绿色合成和新合成方法进行综述,全面地介绍了Hantzsch反应中绿色溶剂、绿色催化剂和绿色合成技术的应用,以及基于新砌块发展出合成1,4-DHPs的新反应研究现状,系统地分析了Hantzsch反应的绿色合成及新型反应的合成策略特点：如使用水作为溶剂或者无溶剂，离子液体，微波催化等。

虽然近年来不断有文献报道Hantzsch反应的改进点，但是大多都是集中在采用更加环保的溶剂，催化剂，离子液体等，其基本反应机理还是基于现有经典Hantzsch反应。现有文献也曾报道过Hantzsch反应存在的诸多缺陷，例如：CN1421434C曾报道邻氨基苯甲醛与氨反应产生一系列的醛亚胺副产物杂质A，杂质B，这些醛亚胺化衍生物后继续参与后续环合反应，不仅降低了主反应的收率、纯度，而且还能生成多种结构更为复杂的副产物，这些有关副产物难以除去，其中起始原料邻硝基苯甲醛还是基因毒性杂质，且残留较高，这些杂质往往会进一步影响后续原料药以及制剂的质量，给临床用药带来潜在安全隐患。CN102382040A也曾公开报道邻硝基苯甲醛与乙酰乙酸甲酯、氨反应极其容易反应得到杂质C。

此外，Hantzsch反应一般采用邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、氨等多组分一步反应，由于多组分共同参与反应使得反应历程更加复杂，副产物的种类更多。目前已经公开报道的有杂质D，杂质E，杂质F，杂质G，杂质H，杂质I等。

根据现行药物注册管理相关办法，原料药中的单个杂质量如超过0.05％，应需要报告；单个杂质量如超过0.1％，就需要进行确证；单个杂质量如超过0.15％，则需要有安全性数据支持。采用经典Hantzsch反应合成硝苯地平会产生10多种不同结构类型的有关物质，如果每一个杂质都细致研究来源，追踪，控制，建立一整套所有杂质与原料药的分析方法是极其困难的，这也给仿制药的一致性评价带来诸多不确定因素，难于在质量与药效上达到原研药的同一水平。

因此，找到一条有效控制杂质含量，适合产业化生产的全新硝苯地平的制备方法是本领域目前急需解决的技术问题。

发明内容

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种硝苯地平的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)化合物2进行溴代反应生成化合物3；

(2)在催化剂，还原剂和碱的作用下，步骤(1)中所得化合物3和化合物4一步偶联还原去芳构化得到化合物1；

其反应式如下所示：

优选的，所述步骤(1)中使用的溴代试剂包括N-溴代丁二酰亚胺，二溴海因，液溴。