[发明专利]一种CSF-1R抑制剂或其酸式盐的制备方法

说明书

本发明涉及一种CSF‑1R抑制剂或其酸式盐的制备方法，所述CSF‑1R抑制剂具有如下式(A)化合物结构，所述CSF‑1R抑制剂以6‑取代‑5‑((2‑(1‑取代‑1H‑吡唑‑4‑基)吡啶‑4‑基)氧基)吡啶‑2‑胺和3,3‑二取代吡咯烷‑2‑酮‑甲酰氯或其衍生物为原料，在胺类试剂、吗啉或哌嗪存在条件下缩合反应制备得到。本发明制备方法操作简单，各步收率很高，且工艺稳定，可适应工业化生产需求，解决药物可及性问题，有利于加速CSF‑1R抑制剂的临床开发和药物上市。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种CSF-1R抑制剂或其酸式盐的制备方法。

背景技术

CSF-1R(cFMS)全称是细胞集落刺激因子-1受体，该受体为膜蛋白，表达于巨噬细胞和单核细胞的表面，其胞外段能够与巨噬细胞集落刺激因子结合，胞内段酪氨酸激酶可激活巨噬细胞及单核细胞下游细胞生长繁殖信号通路。因此，CSF-1R信号通路对巨噬、单核细胞发育和分化，以及肿瘤相关巨噬细胞(Tumor-Associated Macrophage,TAM)的生理功能有重要影响。随着近年来肿瘤免疫治疗的进展，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和骨髓源性抑制细胞(MDSC)被认为与肿瘤内部免疫抑制微环境的形成和支持肿瘤生长的血管生成有直接关系。同时，临床研究表明，TAM的含量与肿瘤病人预后呈负相关。而在小鼠体内的药效实验证明，抑制CSF-1R信号通路，能够显著降低肿瘤内部对免疫系统有抑制性的巨噬细胞数量，并提高CD8阳性的T细胞含量。这些实验结果表明，CSF-1R小分子抑制剂可能会逆转肿瘤内部的免疫抑制环境，促进免疫系统的活化，并延长肿瘤患者的生命。

2018年，上海和誉生物医药有限公司在WO2018214867A1中公开了一系列具有选择性CSF-1R抑制作用化合物，其结构通式如下：

该系列化合物以3,3-二取代吡咯烷-2-酮-甲酰氯原料，经缩合反应得到式(A)化合物，合成路线如下：

该步反应以昂贵的吡啶作为缚酸剂，产率低下，仅有30.4％，且需要用到柱层析，不利于工业化生产。因此，迫切需要研发出一种式(A)化合物的制备方法来进行工业化生产，以及制备出合格的API来满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种CSF-1R抑制剂或其酸式盐的制备方法，所述CSF-1R抑制剂为3,3-二取代-N-(6-取代-5-((2-(1-取代-1H-吡唑-4-基)吡啶-4-基)氧基)吡啶-2-基)-2-氧代吡咯烷-1-甲酰胺，从而满足临床研究以及上市药物制剂的生产需要。

本发明第一方面提供一种式(A)化合物或其酸式盐的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：式(1)化合物或其酸式盐与式(2)化合物或其衍生物缩合生成式(A)化合物或其酸式盐，其中，所述缩合反应在胺类试剂、吗啉或哌嗪存在条件下进行，

其中，

R₁、R₂各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_5-8芳基和5-8元杂芳基，或者，R₁、R₂和其直接相连的碳原子一起形成C_3-6环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、羟基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤取代C_1-4烷基、氘取代C_1-4烷基、C_3-6环烷基、3-6元杂环基、C_5-8芳基和5-8元杂芳基的取代基所取代；