[发明专利]吡啶酮衍生物的中间体及其制备方法

说明书

本发明公开了吡啶酮衍生物的中间体及其制备方法；本发明新中间体化合物式I、化合物式E或化合物式C，可以高效制备吡啶酮衍生物；本发明制备方法具有反应周期短、成本低、收率高、产物纯度高、适合工业化规模生产、操作简便、绿色环保和安全性高等优势。

技术领域

本发明属于化学药物合成技术领域，涉及帽依赖型核酸内切酶抑制剂吡啶酮衍生物的中间体及其制备方法。

背景技术

帽依赖型核酸内切酶抑制剂吡啶酮衍生物是公司自主研究开发的用于抗流感病毒的药物，CN110637016A公开了吡啶酮衍生物及其合成方法，合成路线如下所示：

该方法存在反应周期长；试剂昂贵，成本高；收率低；10g与2a在T₃P的乙酸乙酯溶液中100℃密闭反应，存在安全隐患，所得产品纯度低，使用手性柱分离，不适合工业化规模生产；制备10f过程中发生四氯化锡反应产生氯化氢气体，吸水后容易腐蚀设备；对环境污染大；在去羟基保护基团即脱苄基时(10h到II-6步骤)，容易发生可逆反应收率低等诸多问题。

发明内容

针对上述问题，本发明提供一种吡啶酮衍生物的新的中间体及其制备方法，该新中间体可以高效制备吡啶酮衍生物，该方法反应周期短、成本低、收率高、产物纯度高、适合工业化规模生产、操作简便、绿色环保、安全性高。

本发明还提供化合物式F的制备方法，其包括如下步骤：

化合物式E和脂肪醇在醇盐存在下发生如下式所示的取代反应生成化合物式F：

其中，R₂、R₃与其共同所连的碳原子一起形成C_3-8碳环；

n为1-9的整数。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，n可为4、5或6，例如5。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述C_3-8碳环可为C_3-4碳环，例如三元碳环。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述醇盐可为本领域常规醇盐。所述醇盐可为醇钠盐和/或醇钾盐，例如叔戊醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钾。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述醇盐优选以固体形式加入。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述化合物式E和所述醇盐的摩尔比可为1：0.1-10；优选为1：3-6，更优选1:4-5。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述脂肪醇可为本领常规脂肪醇。所述脂肪醇可为C2-10的脂肪醇，还可为乙醇、正丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇，优选正己醇。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述化合物式E和所述脂肪醇(如正己醇)的摩尔比可为1：1-15，优选1:7-11，更优选1：8-10。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述取代反应在有机溶剂中反应。所述有机溶剂可选自环氧类溶剂、卤代烷烃类溶剂、芳烃类溶剂和酯类溶剂中的一种或多种。所述环氧类溶剂可为THF。所述卤代烷烃类溶剂可为氯代烷烃类溶剂，例如二氯甲烷。所述芳烃类溶剂可为甲苯。所述酯类溶剂可为乙酸乙酯。所述有机溶剂还可为THF、二氯甲烷、甲苯和乙酸乙酯中的一种或几种组合。所述有机溶剂更优为环氧类溶剂，例如THF。

在本发明某一方案中，所述化合物式F的制备方法中，所述取代反应的反应温度可为低于50℃，例如-10～10℃或0℃以下。