[发明专利]盐酸咪达唑仑新晶型及其制备方法

说明书

本申请涉及药物晶型领域，具体涉及盐酸咪达唑仑晶型Ⅲ、Ⅵ及其制备方法。本发明所得到的式(I)化合物的晶型Ⅲ具有较好的物理稳定性和化学稳定性，并且所用结晶溶剂低毒低残留，更适合于大规模生产放大。

技术领域

本发明属于药物晶型领域，具体涉及盐酸咪达唑仑晶型Ⅲ、VI及其制备方法。

背景技术

咪达唑仑(Midazolam)口服溶液是由罗氏制药开发，于1998.10.15在美国上市，用于儿科患者(6个月-16岁)在诊断、治疗、内镜操作或麻醉诱导前的镇静、抗焦虑和顺行性遗忘。咪达唑仑口服溶液的活性成分为盐酸咪达唑仑，该化合物的化学名称为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-][1,4]苯并二氮杂卓盐酸盐，其结构式如式(I)所示：

专利CN201811539800.5公开了盐酸咪达唑仑的晶型A和晶型B。根据该专利报道，晶型A在制备时需要加热至85℃，干燥过程也需要在80～100℃真空条件下进行，上述过程中产生降解杂质的风险会升高；晶型B的制备方法为静置析晶，静置5天后才能得到目标晶型，该方法不适用于大规模工业生产。专利CN201110119221.7公开了一种盐酸咪达唑仑结晶的制备方法，该方法是通过将咪达唑仑和咪达唑仑二盐酸盐反应，所得固体被命名为晶型C。根据专利CN201811539800.5报道，晶型C在高温、高湿和光照条件下会发生转晶，且化学性质也不稳定。

因此有必要开发一种制备方法简单、稳定性高、纯度高、适于工业化生产的盐酸咪达唑仑新晶型。

发明内容

本发明旨在提供盐酸咪达唑仑晶型Ⅲ和晶型VI，解决了现有晶型不稳定、降解杂质高、不适合规模化生产的问题。

本发明提供了一种式(I)所示化合物的晶型Ⅲ，其X-射线粉末衍射图谱在2θ角为7.48°±0.2°、9.92°±0.2°、11.32°±0.2°、12.82°±0.2°、13.94°±0.2°、16.02°±0.2°、17.38°±0.2°、19.19°±0.2°、20.66°±0.2°、23.02°±0.2°、24.20°±0.2°、24.72°±0.2°、25.74°±0.2°、28.56°±0.2°和29.94°±0.2°处有特征峰。

式(I)所示化合物在不同结晶条件下可得到不同的结晶产物，对所得结晶产物进行了XRD及TGA检测，发现式(I)所示化合物在常规结晶条件下，可以得到一种稳定性良好的晶型，我们称其为晶型Ⅲ。

本申请中的晶型Ⅲ使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，其中在约7.48°±0.2°、9.92°±0.2°、11.32°±0.2°、12.82°±0.2°、13.94°±0.2°、16.02°±0.2°、17.38°±0.2°、19.19°±0.2°、20.66°±0.2°、23.02°±0.2°、24.20°±0.2°、24.72°±0.2°、25.74°±0.2°、28.56°±0.2°和29.94°±0.2°附近有特征峰。

优选地，所述晶型Ⅲ的X射线粉末衍射图基本如图4所示。

所述晶型Ⅲ的热重分析图谱(TGA)如图5所示，其在30-120℃范围内的失重量约为4.73％～5.95％。

所述晶型Ⅲ的单晶结构如图6所示，该结构显示晶型Ⅲ含有1分子结晶水。

所述晶型Ⅲ的水分含量约为4.73％～5.95％。

本发明还涉及一种制备晶型Ⅲ的方法，所述方法包括以下三种：

(1)将咪达唑仑加入到异丙醇中，在室温下搅拌溶解后，加入水，将溶液转移至冰浴中搅拌，并滴加HCl/乙醇溶液至析出大量固体，然后滴加正庚烷，并在室温下搅拌过夜，过滤，得到晶型Ⅲ。