[发明专利]GLS1抑制组合物在治疗肺血管疾病中的应用

说明书

本发明涉及GLS1抑制组合物在治疗肺血管疾病中的应用，其包括向受试者施用治疗有效量的GLS1抑制组合物和/或YAP/TAZ抑制组合物。

本申请是分案申请，其原申请的国际申请号是PCT/US2017/034420，国际申请日是2017年05月25日，中国国家申请号为201780044719.7，进入中国的日期为2019 年01月18日，发明名称为“用于治疗肺血管疾病的组合物和方法”。

技术领域

本发明涉及肺血管疾病领域，更具体地涉及治疗肺血管疾病的组合物和方法。

相关申请的交叉引用

本申请要求2016年5月26日提交的美国临时专利申请序列号62/341,848的优先权，其公开内容明确地通过引用并入本文。

政府资助声明

本发明是在国立卫生研究院授予的拨款HL124021号的政府支持下完成的。政府拥有发明的某些权利。

背景技术

肺高压(PH)及其特别严重的亚型肺动脉高压(PAH)是了解甚少的血管疾病，其特征在于促增殖细胞表型和不利的肺血管重塑。血管细胞外基质(ECM)的改变越来越多 地被认为是PH的分子驱动因素。已经在末期和早期疾病(Bertero T等，Cell Reports. 2015；13(5):1016-32)中和在近端和远端血管(Lammers S等，Compr Physiol. 2012；2(1):295-319)中观察到失调的胶原蛋白和弹性蛋白产生(Mecham RP等，Science. 1987；237(4813):423-6)。血管ECM的药理学靶向可以改善PH(Cowan K等，Nature Medicine.2000；6(6):698-702；Nave AH等，Arteriosclerosis,thrombosis,and vascular biology.2014；34(7):1446-58)，但将ECM机械转导(即，使细胞能够感知和适应外部机 械力的过程)与脉管系统联系起来的方法才刚刚出现。Hippo信号传导通路固有的两个 相关的共转录因子YAP(Yes相关蛋白1)和TAZ(或WWTR1)由硬化ECM机械激活， 并作为跨多个器官细胞增殖和存活的中枢调节剂起作用，从而调节组织生长和发育 (Dupont S等，Nature.2011；474(7350):179-83；Pan D.Dev Cell.2010；19(4):491-505)。 最近，确定肺血管硬化在疾病早期激活YAP/TAZ，从而诱导miR-130/301家族以进 一步增强体内PH中的ECM重塑(Bertero T等，CellReports.2015；13(5):1016-32)。还 确定ECM硬化驱动PH中的细胞增殖，但是虽然这些功能关联具有相当的重要性， 但它们的分子机制仍然不清楚。

另外，有氧糖酵解，即从线粒体氧化磷酸化到糖酵解的能量产生中的慢性转变，已被描述为PH中肺动脉内皮和平滑肌增殖和迁移的致病驱动者(Cottrill KA和Chan SY的综述，European J.of Clin.Invest.2013；43(8):855-65)。与此代谢转变相关的PH 的先前机理研究曾经依赖于缺氧疾病模型(Paulin R和Michelakis ED.Circ.Res. 2014；115(1):148-64；Zhao L等，Nature.2015；524(7565):356-60)。然而，与特发性或 继发性疾病相关的许多形式的PH-亚型，例如诱病基因突变、先天性心脏病、硬皮病 和人类免疫缺陷病毒(HIV)感染等等，其特征还在于显著的代谢失调而缺乏明显的缺 氧性损伤。关于独立于PH中的直接缺氧应激而运作的代谢功能障碍的分子调节剂的 数据才刚刚出现(Diebold I等，Cell Metabolism.2015；21(4):596-608)。