[发明专利]一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法

说明书

本发明属于4‑溴丁酸乙酯的制备技术领域，提出了一种4‑溴丁酸乙酯的一步制备法，包括：步骤1，在水浴和匀速搅拌条件下，于容器中加入γ‑丁内酯，并控制水浴温度为10‑30℃；步骤2，缓慢通入干燥的溴化氢气体；步骤3，溴化氢气体通入完毕后，控制反应的温度为0‑50℃，继续搅拌反应1‑3小时；步骤4，加入无水乙醇，控制水浴恒温为10‑90℃，反应完成；步骤5，反应完毕后加入适量的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，取下层有机相，加入NaHCO₃饱和溶液，调节pH至7.0后，静置分层，取下层有机相，经去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，分出有机层；步骤6，加入干燥剂干燥后得到4‑溴丁酸乙酯。适于工业规模化生产的一步法制备4‑溴丁酸乙酯工艺制备方法。

技术领域

本发明属于4-溴丁酸乙酯的制备技术领域，具体涉及一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法。

背景技术

4-溴丁酸乙酯是一种重要的农药、医药等药物类中间体。在农药、医药的制备中不可或缺，如：用于帕金森综合症的他利克索、用于高胆固醇血症的依折麦布、用于美尼尔氏综合征的贝他斯汀以及托伐普坦的中间体7-氯-2,3,4,5-四氢-1H-1-苯并氮杂卓-5-酮等。

目前报道的常见合成方法中多以4-溴丁酸或γ-丁内酯等为原料的三种合成方法。

第一种是文献Journal of Medicinal Chemistry,2017,60,608；ChemPhysChem,2019，20,1690等报道的以4-溴丁酸为原料，以对甲苯磺酸或草酰氯等为催化剂，与乙醇经酯化反应制备4-溴丁酸乙酯，该方法的缺点是反应所需催化剂后处理比较麻烦且收率较低，容易对环境造成污染，尤其重要的是合成所需原料4-溴丁酸也多是以γ-丁内酯为原料，需要两步才能完成；

第二种为专利CN1453263、CN1218927C等报道的以γ-丁内酯为原料，以红磷、溴素和水反应制备的方法，该方法的缺点在于，有副产物4-羟基丁酸乙酯等的生成，且红磷和溴素等的使用具有潜在的较高的危险性且后处理工艺复杂，尤其是纯度不高，不适合于工业大规模生产，无法满足高纯度产品的需求。

第三种为目前广泛使用的在γ-丁内酯和无水乙醇中通入溴化氢气体，将所得粗产品倒入冷水中，搅拌、分出有机层，水层用溴乙烷提取后合并入有机层中，再经含2％乙醇的氢氧化钾溶液、稀盐酸、水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压分馏，收率仅为77％-84％。然而该方法的缺点在于：由于是向γ-丁内酯和无水乙醇的混合物中通入溴化氢气体，会有溴化氢与乙醇发生反应产生溴乙烷的副反应发生，所用乙醇为绝对无水乙醇且用量较多，导致浪费原料溴化氢气体和乙醇，反应时间太长，后处理时需用溴乙烷提取、生产过程需要减压蒸馏设备，操作复杂生产成本高且收率和纯度均较低，无法满足高纯度产品需求。

发明内容

本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，提供一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法。

为达到上述目的，本发明采用如下技术方案：一种4-溴丁酸乙酯的一步制备法，包括如下步骤：

步骤1，在水浴和匀速搅拌条件下，于容器中加入γ-丁内酯，并控制水浴温度为10-30℃；

步骤2，缓慢通入干燥的溴化氢气体；

步骤3，溴化氢气体通入完毕后，控制反应的温度为0-50℃，继续搅拌反应1-3小时；

步骤4，加入无水乙醇，控制水浴恒温为10-90℃，继续搅拌2-6小时，反应完成；

步骤5，反应完毕后加入适量的去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层后，取下层有机相，加入NaHCO₃饱和溶液，调节pH至7.0后，静置分层，取下层有机相，经去离子水洗涤，充分搅拌，静置分层，分出有机层；

步骤6，加入干燥剂干燥后得到4-溴丁酸乙酯。