[发明专利]一种二十二碳六烯酰酯衍生物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种二十二碳六烯酰酯衍生物及其制备方法和应用，其结构式为其中，n为0‑4的整数，R为或本发明对小鼠巨噬细胞RAW264.7中由脂多糖LPS诱导的促炎性介质的mRNA表达具有一定的下调作用，以及下调一氧化氮NO的外分泌水平，同时，能够抑制促炎性细胞因子的蛋白表达。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种二十二碳六烯酰酯衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

炎症作为机体应对外来刺激发生的一种生理或病理反应，参与多种重大疾病的发生和发展过程，是免疫系统的基本防御机制，它可以保护人体免受诸如病原体和毒素的侵害。急性发炎对机体危险性较小，可引起水肿和细胞内流以及血管通透性和局部血流动力学的变化，而慢性炎症会导致诸如哮喘，类风湿病关节炎和癌症等疾病。

ω-3多不饱和脂肪酸富集于细胞膜，能够影响胞内信号传导，抑制炎症相关的转录因子NF-κB的转录活性，从而减少促炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β等的表达。ω-3多不饱和脂肪酸代谢生成具有消炎、止痛等生理活性的衍生物，如经酶催化产生消退素(resolvins)和保护素(protectins)，可刺激中性粒细胞和巨噬细胞等分泌产生抗炎性细胞因子IL-10、IL-4、IL-13等，来减弱炎症反应，调节机体炎症水平。

发明内容

本发明目的在于提供一种二十二碳六烯酰酯衍生物。

本发明的另一目的在于提供上述二十二碳六烯酰酯衍生物的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述二十二碳六烯酰酯衍生物的应用。

本发明的技术方案如下：

一种二十二碳六烯酰酯衍生物，其结构式为其中，n为0-4的整数，R为

上述二十二碳六烯酰酯衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)将二十二碳六烯酸甲酯和醇胺混合，于80℃加热搅拌反应15h，接着硅胶拌样，然后进行硅胶柱层析纯化，即得二十二碳六烯酰醇胺；

(2)将上述二十二碳六烯酰醇胺与有机酸混合均匀，在酯缩合剂的作用下于0-5℃下搅拌反应8-24h，接着经1，2-二氯乙烷萃取两次、无水MgSO₄干燥、浓缩、硅胶柱层析纯化和高效液相色谱纯化，即得所述二十二碳六烯酰酯衍生物；

上述醇胺为乙醇胺、丙醇胺、丁醇胺、戊醇胺和己醇胺，上述有机酸为2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸(萘普生，S1)，2-(4-异丁基-苯基)-丙酸(布洛芬，S2)，3-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-丙烯酸(阿魏酸，S3)，2-(2，3-二甲苯基氨基)-苯甲酸(甲酚那酸，S4)或2-乙酰氧基-苯甲酸(阿司匹林，S5)，上述酯缩合剂为含有N，N′-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑和4-二甲氨基吡啶的二氯乙烷溶液。

在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)中，二十二碳六烯酸甲酯和醇胺的摩尔比为1∶2。

进一步优选的，所述步骤(2)中，二十二碳六烯酰醇胺与有机酸的摩尔比为1∶1.1。

更进一步优选的，所述二十二碳六烯酰醇胺、有机酸和酯缩合剂的比例为1.0mmol∶1.1mmol∶10mL。

再进一步优选的，所述酯缩合剂中，N，N′-二环己基碳二亚胺、1-羟基苯并三氮唑、4-二甲氨基吡啶和二氯乙烷的比例为206.0-247.2mg∶148.5-175.5mg∶18.3-30.5mg：10mL。

在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(2)中，高效液相色谱纯化的特征保留时间t_1/2在4.58-16.47min之间。

上述二十二碳六烯酰酯衍生物作为抗炎小分子药物的应用。