[发明专利]盐酸多佐胺中间体(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法

说明书

本发明提供一种制备式(I)的(S)‑3‑(2‑噻吩硫基)‑丁酸化合物的方法，其包括使式(II)的3‑(2‑噻吩硫基)‑丁酸甲酯的外消旋物与水解酶反应，得到混合溶液；然后分离出式(I)化合物，以提高反应产物的产率和ee值。

技术领域

本发明涉及手性化合物合成方法，具体地，涉及盐酸多佐胺中间体(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成方法，尤其是采用拆分合成(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸。

技术背景

(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸是合成盐酸多佐胺(Dorzolamide Hydrochloride)的手性中间体。盐酸多佐胺的化学名为(4S，6S)-4-乙胺基-5,6-二氢-6-甲基-4H-噻吩并[2，3-b]噻喃-2-磺酰胺-7,7-二氧化物盐酸盐，CAS号130693-82-2，结构如下：

盐酸多佐胺，商品名Trusopt，是一种碳酸酐酶抑制剂。它是一种抗青光眼外用眼药水，用于治疗和改善眼压，由默克公司研制，于1994年被FDA批准上市。

对于盐酸多佐胺中间体(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成，目前主要有两种方法：手性合成和手性拆分。

手性合成方法已记载于文献J.Org.Chem.，1993，58，1672-1679和专利USP5574176中，合成路线如下：

该方法以噻吩为原料，与正丁基锂和硫粉反应，生成2-巯基噻吩的锂盐；然后与手性磺酸酯发生亲核取代反应，生成(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸甲酯；最后经过水解得到(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸，ee值为96％。此路线使用了正丁基锂和手性磺酸酯化合物，因为正丁基锂需要无水无氧和超低温的反应条件，以及手性磺酸酯化合物的价格昂贵，因此这种手性合成方法的成本相对较高，工艺操作难度大。

手性拆分方法已记载于专利CN101293890和WO2009144263中，(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的合成路线如下：

该方法采用了化学拆分的方法，需要多次重结晶，耗时且收率低，大大增加了生产成本。

因此，亟需开发一种节约成本、工艺简单且提高产率和ee值的合成方法。

发明内容

本发明通过采用水解酶对于3-(2-噻吩硫基)-丁酸甲酯的外消旋物进行拆分，得到高产率和高ee值的手性中间体(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸。

本发明提供一种制备式(I)的(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸的方法，所述方法包括以下步骤：

S1：在缓冲溶液中，使式(II)的3-(2-噻吩硫基)-丁酸甲酯的外消旋物与水解酶反应，得到包含式(I)的(S)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸化合物和未反应的式(III)的(R)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸甲酯化合物的混合溶液；

S3：从得到的混合溶液中分离式(I)化合物。

在上述合成方法中，通过水解酶的选择性水解作用，改善了产物式(I)化合物的产率和ee值，而且合成方法简单、安全。

在任选的实施方式中，在S1和S3步骤之间，实施步骤S2：将步骤S1得到的混合溶液，用碱调节pH至8-10，使未反应的式(III)的(R)-3-(2-噻吩硫基)-丁酸甲酯消旋化，得到包含式(II)外消旋物和式(I)的盐的混合溶液，并且对S2步骤得到的混合溶液实施S3步骤。