[发明专利]四氢咔唑类衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用

说明书

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一类新型四氢咔唑类衍生物，及其此类衍生物的制备方法及其作为治疗剂特别是作为TEAD‑YAP蛋白‑蛋白相互作用抑制剂的用途。MTT结果显示：本发明化合物能显著抑制肺癌细胞和肝癌细胞活力；能够促进细胞凋亡，抑制凋亡蛋白的表达，本发明的化合物作为新型抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈肿瘤提供新的治疗途径和手段。

技术领域

本发明属于药物合成领域，尤其涉及一类新型四氢咔唑类衍生物，及其此类衍生物的制备方法及其作为治疗剂特别是作为TEAD-YAP蛋白-蛋白相互作用抑制剂的用途。

背景技术

Hippo信号通路，是近年来发现的一条在器官大小发育和癌症发生发展等方面发挥重要功能的信号通路。Hippo信号通路的核心部分是由MST1/2和LATS1/2构成的激酶链。MST1/2激酶结合支架蛋白SAV1,磷酸化LATS1/2和MOB1AB，促进LATS1/2和MOBIA/B之间的相互作用并激活LATS 1/2的激酶活性。LATS1/2继而磷酸化Hippo通路下游的转录辅激活因子YAP及其同源蛋白TAZ，磷酸化的YAP/TAZ通过结合支架蛋白14-3-3被滞留在细胞质中，或通过泛素化途径被降解。当Hippo信号通路失活时，YAP/TAZ去磷酸化并进入细胞核与TEAD等转录因子结合，从而诱导促进细胞增殖和干性、抑制细胞凋亡的相关基因表达等。

当Hippo信号通路受到抑制时，未被磷酸化的YAP-TAZ复合物产生并转移至细胞核中，二者与转录增强因子TEAD形成复合物，激活目标基因的表达，导致细胞转化、组织增生和肿瘤的发展。因此，干扰TEAD-YAP蛋白-蛋白相互作用是治疗癌症的有效途径。

目前，在研的靶向TEAD-YAP蛋白-蛋白作用的抑制剂多为多肽和小分子，但是活性较弱，结构类型较少。2012年，研究人员通过荧光素报告基因实验发现维替泊芬能够与YAP蛋白结合，干扰与TEAD的相互作用；2019年，J.Med.Chem.2019,62,1291-1305发表了坡尔吲哚(CPD3.1)能够干扰TEAD-YAP蛋白-蛋白作用，在细胞实验中展现出抗增殖活性和抑制肿瘤细胞转移活性，等等。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供一种新型四氢咔唑类衍生物，及其作为TEAD-YAP蛋白-蛋白相互作用抑制剂的用途。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：本发明提供一种如通式(I)所示的新型四氢咔唑类衍生物，

所述通式中R₁可以为氢、羟基、卤素、硝基、氨基、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基；

所述通式中R₂可以为氢、羟基、卤素、(C₁-C₆)烷基或(C₁-C₆)烷氧基；

所述通式中取代基X可以为O或NH；

所述通式中Y为H、(C₁-C₆)烷基或(C₅-C₁₄)氧杂胺。

所述通式衍生物可以选自：

所述通式(I)所示衍生物合成路线如下

试剂和条件:(a)HCl,CH₃COOH,60℃；(b)NaH,DMF,rt；(c)Sodiumtriacetoxyborohydride,CH₃OH,rt；(d)SOCl₂,amine reagents,reflux.