[发明专利]一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途

说明书

本公开提供一种式(I)化合物或其N‑氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体。还提供了包含前述化合物的组合物以及它们用于递送治疗剂或预防剂的用途。

本申请是中国发明专利申请(申请号：202210034449.4，申请日：2022年1月13日，发明名称：一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途)的分案申请。

技术领域

本发明属于医药领域。本发明具体涉及一种阳离子脂质化合物、包含其的组合物及用途。

背景技术

生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸尤其是核酸的有效靶向递送是一个持久的医学难题。核酸治疗剂因低细胞渗透性和对某些核酸分子(包括RNA)降解的高敏感性而面临很大挑战。

证实，含阳离子脂质的组合物、脂质体和脂质体复合物(lipoplex)作为运输媒介物，有效地将生物活性物质如小分子药物、多肽、蛋白质和核酸运送至细胞和/或细胞内隔室中。这些组合物一般包含一种或多种“阳离子性”和/或氨基(可离子化)脂质、包括中性脂质、结构脂质以及聚合物共轭脂质。阳离子性和/或可离子化脂质包括例如可容易地质子化的含胺脂质。尽管已经展示多种此类含脂质的纳米粒子组合物，但安全性、功效和特异性仍有待改良。值得注意的是，脂质纳米颗粒(Lipid Nanoparticle，LNP)复杂性的增加使其生产复杂化，并可能增加其毒性，这是一个可能限制其临床应用的主要担忧。例如，LNP siRNA颗粒(如patisiran)需要预先使用类固醇和抗组胺药来消除不必要的免疫反应(T.Coelho,D.Adams,A.Silva,et al.,Safety and efficacy of RNAi therapy for transthyretinamyloidosis,N Engl J Med,369(2013)819-829.)。因此，需要开发有助于将治疗剂和/或预防剂如核酸递送至细胞的改进的阳离子脂质化合物，及包含其的组合物的需求。

发明内容

本公开至少基于以下发现：阳离子脂质化合物的结构与细胞内转染效率、对细胞产生的毒性以及在动物体内的高表达和持续表达之间无明显的对应关系。结构差异很小的化合物，在转染效率和/或对细胞的毒性、细胞内的高表达方面差异非常大，例如本申请的化合物YK-009和YK-010，细胞转染效率能差近60倍，对转染细胞的毒性能差别在25％以上；化合物YK-003和YK-010在小鼠体内的表达及持续表达差异能达到50倍。

因此，筛选合适的阳离子脂质化合物，能同时具有高的转染效率和对细胞的低毒性，在小鼠体内的高表达及持续表达是非常困难的事情。本公开通过独特的设计，发现了一些化合物，例如YK-009、YK-003、YK-006、YK-008和YK-011，相对于现有技术的其它化合物，能够以高的细胞转染效率，具有对细胞的低毒性或者无毒性，及在动物体内的高表达和持续表达来递送核酸，取得了预料不到的技术效果。

本公开一方面提供一种新的阳离子脂质化合物，其为式(I)化合物或其N-氧化物、溶剂合物、药学上可接受的盐或立体异构体，其中：

G₁为C_1～6亚烷基，优选为未取代的C_2～5亚烷基，更优选为未取代的C₃亚烷基；

G₂为C_2～8亚烷基，优选为未取代的C_4～6亚烷基，更优选为未取代的C₅亚烷基；

G₃为C_1～3亚烷基，优选为未取代的C₂亚烷基；

L₁为C_6～15直链烷基，优选为未取代的C_8～12直链烷基，更优选为未取代的C₁₀直链烷基；