[发明专利]一种川芎嗪查尔酮衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种川芎嗪查尔酮衍生物及其制备方法和应用。所述的衍生物具有通式I所示的结构，本发明还公开了川芎嗪查尔酮衍生物的制备方法，可作为抗流感病毒抑制剂的应用，以及含有一个或多个此类化合物的组合物在制备抗流感病毒药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种川芎嗪衍生物、制备方法及其在抗流感药物领域的应用。

背景技术

流感作为世界范围的流行性传染疾病，每年可造成全球范围内数百万人的感染，并导致约50万人的死亡。其病原体流感病毒根据其核蛋白和基质蛋白抗原决定簇的不同可分为甲型、乙型、丙型、丁型，其中甲型流感病毒造成的感染是流感发病及死亡的主要原因，因此对甲型流感病毒的研究具有重要意义。甲型流感病毒是由8个可编码蛋白质的RNA序列和脂质双分子层构成的，这8个基因组片段可编码的病毒蛋白有碱性聚合酶2(PB2)、碱性聚合酶1(PB1)、酸性内切酶(PA)、血凝素(HA)、核蛋白(NP)、神经氨酸酶(NA)以及非结构蛋白(NS)。其中核蛋白是流感病毒中十分重要的功能蛋白，贯穿病毒基因组复制的整个过程，是目前抗流感药物研发的一个热门靶点。

近年来不少研究发现，许多天然产物具有不同程度的抗流感作用，因此天然来源的单体化合物是抗流感药物研发的重要来源。川芎是伞形科植物川芎的根茎经风干制成的一种中药。其性温，味辛，具有行气开郁、桂风燥湿等功效。川芎嗪即2,3,5,6-四甲基哌嗪(Tetramethylpyrazine，TMP)是川芎的一种主要活性成分，己被当作治疗脑血栓、冠心病和心绞痛的临床药物，并且对动脉粥样硬化和氧化损伤有明显的治疗作用，此外，它还具有一定的抗炎症作用(包括病毒感染诱导的炎症)。

将具有生物活性的天然产物提取物进行化学改造和修饰，是获取抗病毒药物的有效方法。鉴于川芎嗪广泛的生物活性，同时为发现具有全新作用机制的新一代抗流感抑制剂，本发明公开了一类具有较强抗流感活性的川芎嗪衍生物，现有技术中未见相关报道。

发明内容

本发明提供了一种川芎嗪查尔酮衍生物及其制备方法，本发明还提供了上述化合物的部分活性筛选结果及其用途。本发明的技术方案如下：

一、川芎嗪查尔酮衍生物

本发明的川芎嗪查尔酮衍生物，或其药学上可接受的盐或酯，具有如下通式I所示的结构：

其中，

R为C₃-C₆环烷基、取代苯环、取代萘环、各种取代的六元杂环、各种取代的五元杂环，所述的取代基选自卤素、烷基、硝基、烷氧基、羟基。

根据本发明优选的，

R为卤素、甲基、硝基、甲氧基、羟基取代的苯环。

根据本发明进一步优选的，川芎嗪衍生物，是下表中化合物之一：

二、川芎嗪查尔酮衍生物的制备方法

川芎嗪查尔酮衍生物的制备方法，步骤如下：以四甲基吡嗪A作为起始原料，经过单氮氧化得到中间体B，B与乙酸酐进行重排反应得中间体C，再经水解获得中间体D，中间体D通过二氧化锰氧化，得到中间体E，最后与含不同取代基的苯乙酮经Claisen-Schmidt反应，最终得到通式I目标化合物；

合成路线如下：

反应试剂与反应条件：i)30％v:v过氧化氢，冰醋酸，94℃，2h；ii)乙酸酐，150℃，2h；iii)20％v:v氢氧化钠，室温，12h；iv)二氧化锰，乙醇，75℃，4h；v)20％v:v氢氧化钠，取代苯乙酮，0℃，2h。

其中，R同上述通式I所述；