[发明专利]一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用

说明书

本发明涉及一类吡嗪酮衍生物、其制备及其应用，具体提供了具有通式(I)所示的结构的化合物，该化合物表现出优异的ATR抑制效果和作用，可以用于治疗和/或预防由ATR介导的相关疾病，

技术领域：

本发明涉及医药领域，具体涉及作为ATR抑制剂的一类化合物，以及其在制备作为ATR抑制剂的药物中的应用。

技术背景：

共济失调毛细血管扩张突变基因Rad3相关蛋白(Ataxia TelangiectasiaMutated and Rad3 Related Kinase,ATR)是与DNA损伤信号传导和修复相关的磷脂酰肌醇3-激酶相关激酶(PIKK)家族成员，由2644个氨基酸组成，N端为ATR相互作用蛋白(ATRinteracting protein，ATRIP)结合结构域，是ATR激活的重要结构域，C端为下游蛋白磷酸化的激酶结构域，具有将靶蛋白如细胞周期检测点激酶1(cell cycle checkpoint kinase1，Chk1)等丝氨酸或苏氨酸磷酸化的功能。ATR在DNA修复中起着重要作用，负责启动细胞对基因组不稳定的响应和修复，一旦感应到DNA损伤和复制叉压力会迅速活化，直接磷酸化下游效应蛋白启动调控基因组的稳定(Nat Rev Mol Cell Biol.2008 Aug；9(8):616-27)。

DNA损伤或复制压力诱导单链DNA(single-stranded DNA,ssDNA)募集复制相关蛋白A(replication protein A，RPA)形成RPA-ssDNA复合物，RPA-ssDNA可以招募ATR激活所需的调控因子，包括ATRIP复合物、RAD9-RAD1-HUS1(9-1-1)复合物、RPA复合物、拓扑异构酶Ⅱβ结合蛋白1(TopoisomeraseⅡBinding Protein 1,TopBP1)等。首先ATR通过与其配体ATRIP结合被招募到RPA-ssDNA上形成ATR-ATRIP复合物，同时ATR发生自磷酸化；随后在RPA-ssDNA调控下dsDNA-ssDNA接合处募集TopBP1等复合物，被募集到dsDNA-ssDNA接合处的TopBP1通过与ATR自磷酸化位点结合使ATR-ATRIP激活；ATR一旦被激活将磷酸化Chk1及其他效应蛋白，活化的Chk1继续磷酸化其下游效应物质(如CDC25A)，最终促使细胞周期停滞，稳定复制叉并促进DNA损伤修复(J Hematol Oncol.2019 Apr 24；12(1):43)。

基因组的不稳定性是肿瘤细胞的基本特征之一。许多肿瘤细胞都存在DNA的异常损伤，导致其更依赖于未受损的DNA修复通路，因此ATR被视为肿瘤的潜在治疗靶点。大量功能和临床前实验数据表明，ATR激酶抑制剂能高效杀死肿瘤细胞。此外，化疗和放疗会进一步加剧肿瘤细胞的基因组不稳定性，抑制ATR活性能协同增强抗肿瘤效果。因此，ATR激酶抑制剂在肿瘤治疗上具有重要应用前景(JNeurosci.2017Jan 25；37(4):893-905)。

ATR作为DNA损伤修复的关键蛋白，对细胞的存活起重要作用。对ATR的抑制可以诱导ATR通路依赖型恶性肿瘤细胞凋亡而对正常细胞生长和增殖影响较小，因此ATR可作为低毒且高效靶向抗肿瘤药物的理想靶点。

目前已有VX-970、AZD6738、BAY1895344和VX-803进入临床试验，也有多篇针对ATR通路的专利公开，如：WO2019/014618、WO2019/050889、WO2019/154365、CN111205310A、CN11046761A、WO2015/084384、WO2017/180723、WO2016/061097等等，但尚未有相应的药物上市。基于ATR抑制剂在癌症等所展示的前景，仍需开发新的化合物。

发明内容：

为了解决上述问题，本发明尝试进行了深入研究，经过不断努力，本发明设计了具有通式(I)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的ATR抑制效果和作用，能达到期望的目的，从而完成本发明。