[发明专利]一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用

说明书

本发明属于医药领域，涉及一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用，所述晶型为N‑[3‑[(1‑氨基‑6,7‑二甲氧基‑3‑异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢‑2‑呋喃甲酰胺硫酸盐无水合物，化学结构式如下所示：所述晶型使用Cu‑Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，其具有特定位置处的峰。本发明提供的异喹啉类化合物硫酸盐晶型具有较高的溶解性和稳定性。

技术领域

本发明属于医药领域，涉及一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用。

背景技术

公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。

N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺是一种异喹啉类化合物，其化学结构式为：

研究表明，N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺具有预防和治疗帕金森病和阿尔茨海默病的作用(CN110354131A、CN111035642A)，该游离态化合物形态不稳定且溶解度较低，不满足临床用药需求。

发明内容

为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型及其制备方法与应用，本发明提供的异喹啉类化合物硫酸盐晶型具有较高的溶解性和稳定性。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为：

一方面，一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型，所述晶型为N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺硫酸盐无水合物，定义为晶型(I)，化学结构式如下所示：

所述晶型(I)使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射图谱中，其具有9.41°±0.2°、11.42°±0.2°、15.85°±0.2°、16.89°±0.2°、18.36°±0.2°、21.34°±0.2°、24.21°±0.2°位置处的特征峰。

研究表明，本发明提供的晶型(I)不仅具有优异的溶解性，从而使得该晶型制备的药物具有较高的生物利用度，而且具有优异的稳定性，更有利于储存。

另一方面，一种上述异喹啉类化合物硫酸盐晶型(I)的制备方法，选自以下任一一种：

方法1：将N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺加入至有机溶剂中形成化合物溶液，然后加入硫酸的有机溶液，析出固体，搅拌后过滤，将过滤后的固体进行干燥；所述有机溶剂为无水甲醇、丙酮、丁酮、乙腈或1,4-二氧六环；

方法2：将无定形N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺硫酸盐加入至单一溶剂或混合溶剂中，搅拌后过滤，将过滤后的固体真空干燥即得；所述单一溶剂为丙酮、无水甲醇、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚；混合溶剂为甲醇或N,N-二甲基甲酰胺与其他溶剂的混合物，所述其他溶剂为丙酮、丁酮、乙酸乙酯、乙腈、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯、四氢呋喃。

研究表明，有机溶剂的选择影响该晶型的形成，采用无水甲醇、丙酮、丁酮、乙腈或1,4-二氧六环进行制备时，能够稳定获得上述晶型(I)。而当采用其他溶剂(例如乙酸异丙酯)时，则制备出无定形N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺硫酸盐。

第三方面，一种异喹啉类化合物硫酸盐晶型，所述晶型为N-[3-[(1-氨基-6,7-二甲氧基-3-异喹啉基)甲基氨基]丙基]四氢-2-呋喃甲酰胺硫酸盐二水合物，定义为晶型(Ⅱ)；