[发明专利]一种异喹啉类药物中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种异喹啉类药物中间体的合成方法，其合成路线如下：由化合物2到化合物3的合成采用“一锅煮”反应。向碱的溶液中加入化合物2和对甲苯磺酰氯，先进行化合物2的对甲苯磺酰基的取代反应、然后在碱的作用下进行开环反应，反应监控显示化合物2的剩余量小于等于2％时，向反应体系中补加碱，在碱的作用下再进行水解反应，通过“一锅煮”制备得到化合物3；化合物3在通过环化反应制得化合物4，化合物4与氯化试剂进行氯化反应，制得目标产物。

技术领域

本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种异喹啉类药物中间体的合成方法。

背景技术

这里的陈述仅提供与本发明相关的背景技术，而不必然地构成现有技术。

结构式如式I所示的化合物，是一种药物中间体：

目前，该药物中间体的制备方法中需要用到烷基化试剂，常用的烷基化试剂要么是碘甲烷、重氮甲烷等沸点较低毒性较强的化合物，要么是硫酸二甲酯、三氟甲磺酸甲酯等沸点高但毒性更强的化合物。在后续的放大生产过程中一旦泄露，容易对周围环境造成严重污染，危及工作人员的生命健康。

发明内容

针对现有技术存在的不足，本发明的目的是提供一种异喹啉类药物中间体的合成方法。

为了实现上述目的，本发明是通过如下的技术方案来实现：

一种异喹啉类药物中间体的合成方法，其合成路线如下：

向碱液中加入化合物2，然后加入对甲苯磺酰氯，先进行化合物2的对甲苯磺酰基取代反应、然后在碱的作用下开环反应，开环反应完成后，向反应体系中补加碱，在碱的作用下再进行水解反应，通过“一锅煮”制备得到化合物3；

化合物3通过环化反应制得化合物4，化合物4与氯化试剂进行氯化反应，制得目标产物。

上述本发明的有益效果如下：

发明人在试验过程中发现，如果在化合物2制备化合物3的过程中，在加入对甲苯磺酰氯之前一次加入过量的碱(以保证后续的水解反应)时，则反应体系中碱的浓度过大，从而在反应过程中伴随着更多复杂的副反应发生(如引发化合物2降解、因碱过量引发开环过程中的重排等)，结果产生过多的副产物，严重影响化合物3的纯度和收率。

本发明中，在化合物2合成化合物3的过程中，分批加入碱，即先控制碱的用量可以支持取代和开环反应，反应过程中加入反应监控，即化合物2的剩余量小于等于2％时，再向反应体系中补加碱，进行水解反应。相对一次加入过量的碱(以保证后续的水解反应)，分批加碱使得反应过程中碱的浓度较为合适，避免了反应过程中产生过多的副反应(如引发化合物2降解、因碱过量引发开环过程中的重排等)，有利于化合物3纯度和收率的提高，进而有利于提高最终产物的收率和纯度。

此外，本发明的合成方法中没有采用低沸点毒性较强的化合物，更适用于放大生产。

附图说明

构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。

图1是本发明实施例1的化合物2的HPLC图谱；

图2是本发明实施例1的化合物2的NMR图谱；

图3是本发明实施例1的化合物3的HPLC图谱；

图4是本发明实施例1的化合物3的NMR图谱；

图5是本发明实施例1的化合物4的HPLC图谱；

图6是本发明实施例1的化合物4的NMR图谱

图7是本发明实施例1的化合物I的HPLC图谱；