[发明专利]一种聚乙烯醇类多孔栓塞微球的制作方法

说明书

本发明公开了一种聚乙烯醇类多孔栓塞微球的制作方法，涉及医用栓塞微球领域，在1000ml烧杯中，加入300ml体积浓度为35%‑95%的酒精、5g‑50g聚乙烯醇改性物、0.5g‑20g致孔剂、0‑3g HLB值介于8‑18之间的表面活性剂，充分搅拌、溶解、分散30‑300min，得到分散相A，将200‑600ml的油相B缓慢加入A中；聚配制PH值为8.0‑10.5的碱性蒸馏水50‑200ml，在搅拌状态下缓慢加入上述液体中，静置分层，并用超声波清洗，最后烘干。本发明通过化学方法先集中对聚乙烯醇进行改性，后通过物理方法制备微球，利用聚乙烯醇改性物在不同浓度的酒精中溶解度不同的原理，先通过相转换的方法乳化成胶滴，再结合相分离、溶剂置换的方法使液滴固化成型，最后使用了溶剂置换和胶体致孔而获得多孔结构。

技术领域

本发明涉及医用栓塞微球领域，具体为一种聚乙烯醇类多孔栓塞微球的制作方法。

背景技术

载药栓塞微球具有良好的栓塞功能，因其可附载较高浓度的化疗药物，在肿瘤细胞中可延长药物与肿瘤细胞作用时间，相较于传统碘油-化疗药物混合乳剂栓塞剂具有更好的使用效果。目前国内外上市的微球栓塞剂有聚乙烯醇栓塞微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、白蛋白微球以及以上材料的复合改性微球等。不同材质微球具有不同的回弹、膨胀、吸附、抗压等物化性能。例如海藻酸钠微球由于其采用钙离子交联，导致其脆性较大，回弹性差，微球在经导管输送后，容易发生微球挤碎，存在栓塞发生漂移风险。壳聚糖微球具有一定的降解能力，但是膨胀后其抗压强度与拉伸强度均较差，不能承受血压冲击，限制其临床应用。聚乙烯醇类栓塞微球本身不含有活性基团，装载药物前，需要对聚乙烯醇栓塞微球进行活化或再衍生化，不利于临床操作。目前市面上有很多对聚乙烯醇栓塞微球进行接枝、共混、共聚等改性方法，通过搅拌、剪切、对流等物理手段进行乳化，并对乳化的液滴进行乳液聚合而得到栓塞微球。

如公开号为CN113855848A提供了一种单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球，其基体材料为硼酸交联聚乙烯醇，其制备方法包括将内相流体输入微流体装置的注射管中，将外相流体输入微流体装置的收集管中，在收集管中形成单分散的油包水乳液，采用盛有收集液的容器收集所述单分散油包水乳液，在收集液中的氢氧化钠提供的碱性环境下，引发单分散油包水乳液液滴水相中的聚乙烯醇和硼酸进行聚合反应，经过充分的聚合反应后，单分散油包水乳液即转变为单分散硼酸交联聚乙烯醇栓塞微球。该方法使用乳液聚合，引发剂与交联剂很难完全清洗干净，制备的栓塞微球也因微孔孔隙率不足、微球力学性能不佳等原因导致载药量偏低。

公开号为CN113797383A合成改性的聚乙烯醇衍生物，通过成环接枝剂对聚乙烯醇大分子链上羟基发生化学反应，形成含有稳定六元环和含有双键的功能性侧基的大分子水凝胶结构，得到改性的聚乙烯醇衍生物。反应体系分为分散相和连续相，分散相中由改性的聚乙烯醇衍生物、含双键小分子桥连剂、离子型交联剂、第一引发剂组成；连续相中以油溶性溶剂、表面活性剂、第二引发剂组成，将分散相通过分散装置分散在连续相中，通过流体剪切力，制备得到栓塞微。

公开号为CN112920450A公布一种载药多孔聚乙烯醇栓塞微球的制备方法，包括将乳化剂加入到连续相中，搅拌均匀得到油相，然后将溶解有聚乙烯醇的水溶液加入所述油相中，得到油包水乳液；将以上油包水乳液滴加到经过预冷的有机溶剂中，进行冷却处理，得到完全冻结为固态的聚乙烯醇微球，去除有机溶剂后，依次对聚乙烯醇微球进行脱水处理和清洗；将清洗后的聚乙烯醇微球加入交联剂中进行交联，并加入催化剂，将交联产物浸泡至甘氨酸或赖氨酸中，然后取出清洗，得到交联后的聚乙烯醇微球；将交联后的聚乙烯醇微球在去离子水中浸泡，使其充分溶胀，得到聚乙烯醇微球悬浮液；将含有乙烯基和磺酸基的单体或者含有羧基的单体加入到所述聚乙烯醇微球悬液中，并加入引发剂，在保护气体氛围下进行接枝聚合，聚合完成后，离心并清洗得到接枝有磺酸根基团或接枝有羧基基团的聚乙烯醇微球。