[发明专利]戈舍瑞林缓释微球组合物

说明书

本发明公开了一种戈舍瑞林缓释微球组合物，所述戈舍瑞林缓释微球组合物的起始原料包括戈舍瑞林或其可药用盐，以及乙交酯丙交酯共聚物；所述乙交酯丙交酯共聚物分子量分布为：分子量≥40000Da的占0.1‑2％、15000Da≤分子量＜40000Da的占25‑30％、8000Da≤分子量＜15000Da的占33‑37％、5000Da≤分子量＜8000Da的占18‑22％、2000Da≤分子量＜5000Da的占14‑16％、500Da≤分子量＜2000Da的占1‑3％。本发明显著提高了药物包封率的同时，明显降低辅料用量，显著减少患者体内不必要的辅料摄入，进一步提高人体安全性。

技术领域

本发明涉及药物制剂生产技术领域，特别涉及一种戈舍瑞林缓释微球组合物。

背景技术

戈舍瑞林是人工合成的十肽，也是促性腺激素释放激素(LHRH)类似物，与LHRH相比，其稳定性更加优越、与LHRH受体亲和力更强，效价是LHRH百倍以上。戈舍瑞林功效因给药方式和剂量的不同具体表现为正向促进和负向调节，当发生短期、低剂量给药时，对垂体-性腺轴起到促进作用，临床上可治疗性功能低下、不排卵、青春期延后等症状。长期使用则抑制垂体-性腺轴分泌LHRH，从而引起男性血清睾酮和女性血清雌二醇的下降，临床上用于治疗性激素依赖性疾病，如前列腺癌、乳腺癌、子宫肌瘤、子宫内膜异位症、性早熟等，停药后作用可逆转。

戈舍瑞林缓释制剂体内给药后，载体表面药物会引起血药浓度急剧上升，对垂体-性腺轴起到顺时兴奋作用，这个过程中体内性激素水平短暂上升，随后将进入持续释放期，对垂体-性腺轴起到长期抑制作用，具体表现为性激素分泌能力下降。在每28天用药一次治疗中，睾酮浓度将一直保持在去势后的浓度范围，从而持续发挥治疗效果。因此，适当的前期突释是很有必要的，将引发负反馈调节机制，前期血药浓度提升至一定水平后，才能够保证后期睾酮浓度一直保持在去势后的浓度范围。

目前市售戈舍瑞林长效制剂商品名(诺雷德)，是由阿斯利康开发销售的植入剂，作用时间可维持一个月，1987年在法国获准上市，1989年获FDA批准上市，剂量3.6mg/支，适应症为闭经前的晚期乳腺癌、子宫内膜异位症和前列腺癌。该植入剂为直径1.2mm、长度1cm的圆筒形颗粒，需要特殊设备和专业人员进行给药，注射前药栓预置于一次性针筒内，采用16号针(外径1.61mm、长30mm)进行注射。植入剂对患者创伤较大，注射引起疼痛程度大，所以顺应性差。除此之外，是热熔挤出(HME)制成的戈舍瑞林植入剂，其简要工艺流程为：戈舍瑞林与PLGA分别溶于醋酸→溶液混匀→过滤除菌→冷冻干燥→加热挤压→切割装配→包装，这种连续生产工艺，也存在诸多优点：连续生产、步骤少、放大效应小(无液中干燥等溶剂去除步骤)，但采用HME技术包封多肽类药物，挤出时高温及醋酸一元的残留将不可避免的增加多肽有关物质至较高水平(总杂＞2％，醋酸戈舍瑞林植入剂质量回顾与分析《药物分析杂质》)。

因此，开发一种有关物质水平低、顺应性更好的醋酸戈舍瑞林长效缓释剂是很有必要的。

目前国内多家企业纷纷投入戈舍瑞林微球的开发，山东绿叶采用S/O/W方法制备戈舍瑞林微球(CN104107434B)，该方法API制粒技术对药物活性、释放行为影响均较大，API批间粒度分布差异很容易造成微球体内释放行为不稳定。根据其披露的API粒度分布d50(实施例0.067～3.44μm)及微球D(4,3)(体积四次矩平均径)(实施例88.5～157.4)可推测，微球粒度分布中位径为75～150μm(根据D(4,3)与d50关系换算)，需要20～21G针给药。

赛乐医药披露一种戈舍瑞林植入剂的制备方法(CN102755627B)，其制备原理与基本一致，只是改进了溶剂残留，并未解决植入剂注射时带来的疼痛效应。

齐鲁制药披露一种醋酸戈舍瑞林微球的制备方法(CN109692325A)，这里复凝聚法的种种弊端(粒度分布宽、溶剂残留高、环境压力大、成本高、批量小)不再赘述。