[发明专利]一类黄芩素衍生物、其制备方法和用途

说明书

本发明涉及一类黄芩素衍生物、其制备方法和用途。本发明的黄芩素衍生物的结构如以下通式I所示。经过药理学实验验证，本发明的黄芩素衍生物对新型冠状病毒表现出抑制活性，可作为抗新型冠状病毒药物或治疗由新型冠状病毒引起的相关疾病的潜力药物。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类黄芩素衍生物、其制备方法及其在抗病毒方面的用途。

背景技术

黄芩，别名山茶根、土金茶根，其以根入药，味苦、性寒，有清热燥湿、泻火解毒等功效，主治温热病、上呼吸道感染、肺热咳嗽、肺炎、痢疾、咳血等症。黄芩是清肺排毒汤、金花清感颗粒、双黄连口服液、蓝芩口服液多种清热解毒类中成药中的有效成分。

黄芩素是黄芩的主要活性成分之一，具有抗病毒作用。文献报道，黄芩素抑制SARS病毒复制的EC₅₀为12.5～25μg/mL(Journal of Clinical Virology,2004,31,69-75)；抑制甲型流感病毒(H1N1)复制的EC₅₀为0.018μM(Evidence-Based Complementary andAlternative Medicine,2013,750803)；同时黄芩素也表现出对艾滋病病毒和登革热病毒(Molecules and Cells,2001,12,127-130；Scientific Reports, 2014,4,5452)的抑制活性。黄芩素有SARS-CoV-2 3CLpro抑制作用，在感染SARS-Cov-2的Vero E6细胞模型上，抗SARS-CoV-2复制的EC₅₀为2.94μM(Acta Pharmacologica Sinica,2020,41,1167- 1177)。

黄芩素胃肠道吸收较好，主要分布在肝、肾、肺等组织器官中。黄芩素在大鼠体内代谢物主要是黄芩素7位羟基葡萄糖醛酸结合物，后者又可经胆汁和肠黏膜转运至肠腔，形成再吸收。大鼠口服给予黄芩素后，血中几乎检测不到黄芩素原形，消除半衰期为0.1 小时，血浆原型药物浓度极低，口服生物利用度低(Journal of Chinese Mass SpectrometrySociety,2004,25,129-133；Journal of Pharmaceutical Sciences,2014,103,2330-2337)。寻找具有抗病毒作用和更好的体内药物代谢动力学性质的黄芩素衍生物具有重要意义。

鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的一个目的是提供一类新的黄芩素衍生物。

本发明的再一目的是提供一种所述黄芩素衍生物在制备抗冠状病毒，特别是抗新型冠状病毒的药物中的应用。

本发明的又一目的是提供一种所述黄芩素衍生物在制备抗肠道病毒EV71、柯萨奇病毒和诺如病毒的药物中的应用。

为了完成上述目的，本发明提供一种如以下通式I所示的黄芩素衍生物、其立体异构体或药学上可接受的盐：

在以上通式I中，R₁和R₂各自独立地选自H、取代或未取代的 C1-C6烷基、C2-C6脂肪酰基、C6-C12芳烃基、C7-C12芳酰基、

其中，C1-C6烷基的取代基选自氰基、- O(CH₂)_mOR₁₂、-OC(＝O)OR₁₃和

R₁₁选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基；特别地，选自 C1-C4烷基、C3-C6环烷基；

R₁₂选自C1-C6烷基、C3-C10环烷基；特别地，选自 C1-C4烷基、C3-6环烷基；

m表示1、2或3；