[发明专利]一种靶向PD-L1的多肽PET分子成像探针及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，即一种靶向PD‑L1的多肽PET分子成像探针及其制备方法与应用。¹⁸F‑AlF‑NOTA‑PA2881探针是一种基于Cyclopeptide 66的十个氨基酸组成的环形多肽PET分子成像探针，是在环肽中的赖氨酸上连接双功能螯合剂，再经放射性核素¹⁸F标记而成。采用短半衰期放射性核素¹⁸F标记，可以快速而精准地识别肿瘤病灶。该分子成像探针前体为环肽Cyclopeptide 66较现主流的单抗成像探针代谢迅速，进一步减少放射性核素和单抗对生物体的潜在影响。借助体外成像设备PET可以反应肿瘤细胞PD‑L1表达水平，预测针对该信号通路的免疫治疗疗效、实时疗效检测以及评估预后等。该探针的在体靶向性能优异。

技术领域

本发明涉及放射性药物化学和临床核医学技术领域，即一种靶向PD-L1的多肽PET分子成像探针及其制备方法与应用。

背景技术

在现有技术中，免疫检查点是介导免疫耐受和防止过度免疫应答中发挥重要作用的信号通路，其中程序性死亡受体-1(PD-1)/程序性死亡配体1和2(PD-L1/2)信号通路可以在多种恶性肿瘤组织中表达，影响抗原信号呈递。PD-1是表达于活化T细胞和初级B细胞表面的负性共刺激受体，PD-1有两个配体(PD-L1/2)，PD-L1是一种广泛表达于T细胞、B细胞和巨噬细胞中的1型跨膜表面糖蛋白配体，PD-1与PD-L1相互作用，通过调节T淋巴细胞的增殖、细胞因子产生和细胞毒活性负向调节免疫使CD28/MHC处于激活状态，维持免疫系统的稳态。而在肿瘤组织中，PD-L1也在肿瘤细胞上过表达，并通过与PD-1的相互作用介导抗原特异性效应T细胞的凋亡，两者的靶向性结合促进了抗原呈递细胞和肿瘤细胞的免疫抑制。

肿瘤细胞通过PD-1/PD-L1信号通路的激活创造免疫抑制环境，从而躲避了宿主的免疫监视，实现免疫逃逸并诱导肿瘤细胞无限制增殖。因此，利用免疫检查点抑制剂就可以实现免疫检查点封锁，抑制肿瘤细胞上的负性免疫调节因子或其在免疫效应细胞上的受体，激活免疫系统靶向杀伤肿瘤细胞。这种针对PD-1/PD-L1信号通路的免疫疗法正日益成为各种癌症的通用治疗方法，与传统化疗相比，PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂不仅提高了总生存率，而且维持了持久的反应，降低了不良事件的发生率。第一代免疫检查点抑制剂是阻断免疫检查点的免疫调节单克隆抗体，自2011年FDA批准首个靶向检查点受体CTLA-4的抗体用于联合抗癌治疗以来，先后出现的PD-1靶向单克隆抗体(nivolumab和pembrolizumab)和PD-L1靶向单克隆抗体(avelumab、atezolizumab和durvalumab)已被批准用于多种恶性肿瘤的临床免疫治疗。

而对于免疫治疗前预测治疗效果临床通常会选用免疫组化、基于聚合酶链反应(PCR)和检测血清或血液生物标记物等方式。尽管这些方法已经广泛应用，但如何正确选择适合免疫治疗的患者和准确评估治疗反应仍是一个很大的挑战。此外，免疫相关不良事件的报道也越来越多。目前，尚无可靠的监测策略来诊断这些意外的并发症。越来越多的证据表明，通过PET（正电子发射断层成像，positron emission tomography）动态可视化全身免疫反应可以有效指导、监测临床免疫治疗。为了实现这一目标，放射性分子成像探针被开发出来用于PET成像。

最近，基于单克隆抗体的PET免疫靶向分子成像探针发展速度较快，在最新的文献中报道了几种靶向PD-L1的分子成像探针已经实现临床转化。这些药物提供了在肿瘤微环境中可视化分子靶点所需的最大程度信号背景比的亲和力和特异性。然而，基于抗体的分子成像探针存在一个较大的缺点就是它们的清除速度缓慢。通常，抗体通过肝胆系统清除需要几天到几周的时间才能代谢出体外，这使得对于肺、胰腺等肝脏邻近器官的成像成为一项挑战。因此，要将分子成像探针在非靶向组织或肿瘤邻近组织充分清除以实现成像，需要花费许多天的时间。在PD-L1阳性肿瘤中具有较高的肿瘤摄取率，在非PD-L1表达组织中具有低信号背景，并能使患者在临床研究设计中灵活地进行当天成像，这才是一种理想的靶向PD-L1PET分子成像探针。