[发明专利]苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用

说明书

本发明公开了一类苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用，药理实验表明，本发明化合物对HDAC6酶具有选择性抑制作用，对正常细胞毒性小，具有较好的体外神经元细胞保护作用，有望作为新型脑神经保护剂进行应用。所述苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，为具有如下化学结构通式的化合物或光学异构体或盐：

技术领域

本发明涉及生物医药技术领域，特别涉及苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用。

背景技术

脑卒中(cerebral stroke)又称“中风”或“脑血管意外”(cerebral vascularaccident，CVA)是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组疾病，包括出血性和缺血性卒中。脑卒中具有发病率高、致残率高、复发率高、致死率高的特点，是世界性的健康难题。

目前使用的抗脑卒中药物主要为溶栓和抗凝血剂、血管扩张剂、自由基清除剂、神经保护剂及一些活血化瘀中药组方等。研究表明，神经保护剂可减小脑梗死面积，不引发出血，无溶栓、抗凝治疗出血的并发症，用前无需进行详细的病因鉴别诊断,其使脑卒中早期预防或治疗成为可能。大量神经保护剂药物在临床前研究中具有很好的活性，但进入临床后却因疗效不确切或毒副作用太强而被终止临床。

研究表明，蛋白乙酰化调控在神经细胞保护和促进内源性神经干细胞定向分化的过程中扮演重要的角色。其中组蛋白去乙酰化酶(HDAC)Ⅱb成员HDAC6的选择性抑制剂具有保护神经细胞生长以及促进轴突再生作用，表明HDAC6在神经损伤病理过程中起着重要的作用，是潜在神经保护药物靶点。

组蛋白去乙酰化酶家族被认为与tau蛋白的去乙酰化相关。其中，去乙酰化酶HDAC6在胞浆中含量丰富，与微管蛋白相结合，并能够负性调控微管蛋白和其他胞浆蛋白的乙酰化。选择性抑制HDAC6可以在一些tau变性病或β淀粉样蛋白(Aβ)斑块模型中发挥不同程度的神经保护作用。而且，有意思的是，HDAC6敲除的小鼠模型并未出现认知异常，这可能提示正常生理状态下HDAC6的功能并不突出。

文献(J.Am.Chem.Soc.2010,132,31,10842-10846)报道HDAC6抑制剂TubastatinA具有中枢神经保护作用。

文献(ACS Chem.Neurosci.2019,10,3,1679-1695)报道HDAC6抑制剂(IC50＝2.3nM)SW-100对认知障碍小鼠具有一定认知改善作用。

通过对现有技术分析，申请人认为如何提供一种类含苄基哌嗪(啶)结构的异羟肟酸类化合物，用于抑制HDAC6酶显示，实现对神经细胞的保护成为了亟待解决的技术问题。

发明内容

为了弥补现有技术的不足，本发明公开一类苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物及其应用，作为新型脑神经保护剂，有望满足临床需要。

为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：

苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，为具有以下化学结构通式的化合物或其化学异构体或其盐：

其中，

Ar为芳基或杂芳基；

X选自CH₂，CH，N或NH。

上述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，所述的芳基或杂芳基为苯基、萘基、蒽基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、咪唑基、(苯并)噁唑基、(苯并)呋喃基、(苯并)噻吩基、(苯并)噻唑基、三唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基或5，6,7,8-四氢异喹啉；其各个可任选被取代。

前述的苯基哌嗪或苯基哌啶类化合物，所述盐为含有药物的化学上可接受的阴离子盐。