[发明专利](2-((5-氯-取代苯基氨基嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯类衍生物

说明书

(2‑((5‑氯‑取代苯基氨基嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯类衍生物，属于医药中间体领域。以2,4,5‑三氯嘧啶为原料，经氨基保护与脱保护、还原、取代、偶联反应合成嘧啶类衍生物中间体。利用该中间体制备的蛋白酪氨酸激酶抑制剂用于癌症治疗药物。本发明的氨基甲酸叔丁酯衍生物的结构式为：其中，R¹为氢、C_1‑5烷基、C_3‑6环烷基、C_1‑5烷氧基、C_2‑5环氧烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、氰基、酯基、卤原子；R²为氢、C_1‑5烷基、C_1‑3烷氧基、C_3‑6环烷基、C_2‑5环氧烷基、卤原子、磺酰基、三氟甲基；

技术领域

本发明涉及一种医药中间体(2-((5-氯-取代苯基氨基嘧啶-2-基)氨基)苯基)氨基甲酸叔丁酯类衍生物及合成方法。

背景技术

成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)属于FGFR家族的四个受体酪氨酸激酶，其与成纤维细胞生长因子(FGF)相互作用，以调节关键的发育和生理过程[(a)Turner,N.；Grose,R.Fibroblast growth factor signaling:from development tocancer.Nat.Rev.Cancer 2010,10,116-129.(b)Beenken,A.；Mohammadi,M.The FGFfamily:biology,pathophysiology and therapy.Nat.Rev.Drug Discovery 2009,8,235-253.]。异常FGFR信号传导涉及许多癌症中，在非小细胞肺癌中包括FGFR1的生长障碍；FGFR2在胆管癌、子宫内膜和胃癌中；FGFR3在膀胱癌中；FGFR4在横纹肌肉瘤(RMS)和肝细胞癌(HCC)中[(a)Katoh,M.Fibroblast growth factor receptors as treatment targetsin clinical oncology.Nat.Rev.Clin.Oncol.2019,16,105-122.(b)Ghedini,G.C.；Ronca,R.；Presta,M.；Giacomini,A.Future applications of FGF/FGFR inhibitors incancer.Expert Rev.Anticancer Ther.2018,18,861-872.]。因此，已经进行了许多努力来鉴定FGFR抑制剂和多靶点激酶抑制剂(包括Dovitinib，Lenvatinib，Regorafenib，Sorafenib)[(a)Roskoski,R.,Jr.The role of fibroblast growth factor receptor(FGFR)protein-tyrosine kinase inhibitors in the treatment of cancersincluding those of the urinarybladder.Pharmacol.Res.2020,151,104567.(b)Xue,W.-J.；Li,M.-T.；Chen,L.；Sun,L.-P.；Li,Y.-Y.Recent developments and advances ofFGFR as a potential target in cancer.Future Med.Chem.2018,10,2109-2126.]。然而，FGFR抑制的程度导致这些多靶点抑制剂的安全性和功效性难以控制。已经开发了许多选择性泛FGFR抑制剂，其能够靶向激酶结构域内的ATP结合位点，其可以被分为FGFR1-3激酶抑制剂[Brameld,K.A.；Owens,T.D.；Verner,E.；Venetsanakos,E.et al.Discovery ofthe irreversible covalent FGFR inhibitor8-(3-(4-acryloylpiperazin-1-yl)propyl)-6-(2,6-dichloro-3,5-dimethoxyphenyl)-2-(methylamino)py rido[2,3-d]pyrimidin-7(8H)-one(PRN1371)for the treatment of solidtumors.J.Med.Chem.2017,60,6516-6527.]。由于FGFR1-3激酶域具有高度同源性，因此基于结构的药物设计所获得抑制剂对FGFR1-3表现出良好的抑制作用。由于FGFR4的氨基酸序列与FGFR1-3存在较大差异，从而导致研发FGFR1-3抑制剂对FGFR4的抑制效果不佳。因此，选择性FGFR4抑制剂应运而生[Bono,F.；De Smet,F.；Herbert,C.；De Bock,K.；Georgiadou,M.；Fons,P.；Tjwa,M.；Alcouffe,C.et al.Inhibition of tumorangiogenesis and growth by asmall-molecule multi-FGF receptor blocker withallosteric properties.Cancer Cell 2013,23,477-488.]。