[发明专利]一种2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯的合成方法

说明书

本发明涉及一种2,4‑二羟基‑6‑戊基苯甲酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域，所述合成方法步骤包括：使用正己醛和丙酮进行羟醛缩合反应，合成4‑羟基‑2‑壬酮，4‑羟基‑2‑壬酮再进行脱水消去反应，得到2,4‑二羟基‑6‑戊基苯甲酸甲酯的中间体(E)‑3‑壬烯‑2‑酮，然后再与丙二酸二甲酯关环反应，得到2‑羟基‑4‑氧代‑6‑戊基环己‑2‑烯‑1‑羧酸甲酯，然后再和溴化铜进行芳构化反应，得到2,4‑二羟基‑6‑戊基苯甲酸甲酯，本发明解决了2,4‑二羟基‑6‑戊基苯甲酸甲酯的合成问题，终产物收率较高，优化了合成路线，同时降低了生产成本。

技术领域

本发明涉及一种2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯的合成方法，属于有机合成技术领域。

背景技术

大麻二酚(Cannabidiol，CBD)是工业大麻品种中一种主要的成分。

目前CBD主要被应用于保护神经，抗痉挛，抗炎和抗焦虑等作用。2018年11月，英国GW生物制药已通过美国FDA认可，批准上市，该新产品被批准用于治疗两岁及以上患有严重癫痫相关的癫痫发作疾病的人群。此外，2018年5月，刘会敏等人研究发现，骨髓来源的抑制细胞（Myeloid-derived suppressor cells，MDSC）可被CBD所激活，激活的MDSC触发T细胞的凋亡，抑制了实验性自身免疫性肝炎所引起的相关的急性肝炎中的炎症，显著降低趋化因子水平。2019年3月，Erika Simmerman等人最新研究通过小鼠模型试验，证明了CBD对于小鼠体内的恶性黑色素瘤的生长有一定的抑制效果，并且发现CBD可以提高小鼠的生存率并降低致瘤性。同年3月，Liat Shbiro等人研究表明CBD是有希望治疗抑郁症的新药，与此同时，他们还证明了CBD也对其他具有无助或快感缺乏症状的疾病具有临床价值，如阿尔茨海默病，多发性硬化症（MS），帕金森病和肌萎缩侧索硬化症等。

化学合成大麻二酚改进后的主要涉及的线路如式一所示：

式一

US20090036523A1以橄榄醇作为起始原料，在对甲苯磺酸催化下，与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行反应，一步法获得目标产物。

US20100298579A1以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，在三氟化硼乙醚催化下，与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行反应，再脱羧，获得目标产物。CN106810426A以2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯为起始原料，先将2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯与仲胺醇进行酯交换后，再与(1S,4R)-1-甲基-4-(1-甲基乙烯基)-2-环己烯-1-醇进行反应，再脱羧，获得目标产物。

现有技术中，对于橄榄醇的使用有两种方式，一种是直接使用橄榄醇，即2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸，另外一种是对橄榄醇的结构改变，即2,4-二羟基-6-戊烷基苯甲酸甲酯，在实际合成过程中，发现使用前者会有更多的毒性物质在三氟化硼乙醚的催化下生成，而使用后者，因为羧酸酯的占位作用，在三氟化硼乙醚催化步骤无法产生。

发明内容

本发明的目的在于解决2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯的合成问题，优化合成路线，降低生产成本，其化学结构如式（Ⅰ）所示：

式（Ⅰ）

本发明的创新点为合成2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯的中间体(E)-3-壬烯-2-酮，进一步通过中间体(E)-3-壬烯-2-酮合成合成2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯。

本发明的技术方案如下：

一种2,4-二羟基-6-戊基苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：