[发明专利]嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明公开了嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。具体提供了如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其对A_2B受体具有较佳的拮抗作用。

技术领域

本发明涉及嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

肿瘤免疫治疗是继手术治疗、放射治疗和化疗药物治疗之后的第四大肿瘤治疗方法，近年来已取得了飞速进展，引领了肿瘤治疗领域的重大突破。2016年和2017年美国临床肿瘤学会已连续两年将“免疫治疗”评为抗肿瘤研究的年度进展。肿瘤免疫治疗是通过采用各种手段激发和增强机体的免疫功能，最终通过机体自身的免疫系统来实现控制和杀灭肿瘤细胞目的的治疗策略。根据是否主动促进机体抗肿瘤的免疫应答，肿瘤免疫治疗可以分为主动免疫治疗和被动免疫治疗。主动免疫治疗主要包括治疗性肿瘤疫苗，被动免疫治疗包括单克隆抗体(如免疫检查点抑制剂)、过继性免疫细胞治疗(如嵌合抗原受体修饰T细胞免疫疗法、肿瘤浸润性淋巴细胞疗法)、细胞因子(如抗肿瘤免疫刺激剂：干扰素α_2a、白细胞介素2)治疗等。据Leerink Partners公司预测，全球肿瘤免疫治疗药物市场规模到2020年将达到167亿美元，2025年将实现超2倍增长，达到361亿美元。目前，肿瘤免疫治疗较成功的领域及研究的热点主要集中在免疫检查点抑制剂。

近年的研究发现，腺苷A_2AR或A_2BR被阻断后可以拮抗肿瘤微环境中腺苷的免疫抑制活性、增强免疫应答，因此被认为是研发肿瘤免疫治疗药物的潜在重要靶点，目前已有2个小分子A_2AR拮抗剂进入抗肿瘤临床I/Ib期研究。腺苷A_2BR拮抗剂的研究之前主要是针对抗炎适应症(炎症性肠病或慢性阻塞性肺疾病)，其中黄嘌呤类衍生物CVT-6883在临床I期试验中证明具有耐受性。而非黄嘌呤类的A_2BR拮抗剂的报道较少，尚没有小分子腺苷A_2BR拮抗剂在肿瘤免疫治疗方面的临床试验报道。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，现有技术非黄嘌呤类的小分子腺苷A_2BR拮抗剂报道较少，为此，本发明提供了嘧啶类化合物及其制备方法、药物组合物和应用。本发明的嘧啶类化合物对A_2B受体具有较佳地拮抗作用。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，

其中，R¹和R²独立地为H或且R¹和R²不同时为H；

R³独立地为-C₁～C₆亚烷基-COOH、被一个或多个R^a取代的-C₁～C₆亚烷基-COOH、C₃～C₈环烷基、被一个或多个R^b取代的C₃～C₈环烷基、C₆～C₁₀芳基、被一个或多个R^c取代的C₆～C₁₀芳基、“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5～12元杂芳基”、被一个或多个R^d取代的“杂原子选自N、O和S中的1种、2种或3种，杂原子数为1个、2个或3个的5～12元杂芳基”、C₁～C₆烷基或被一个或多个R^e取代的C₁～C₆烷基；