[发明专利]一种多氟酰胺的可控脱氟氘化方法

说明书

本发明公开了一种多氟酰胺的可控脱氟氘化方法，使用氘代的4‑二甲氨基吡啶硼烷作为氘源，在自由基引发剂、无机盐、硫醇、氘水、溶剂的存在下可以实现多氟酰胺的脱单氟氘化或脱双氟氘化，以获得较高的产率和氘代率。本发明填补了可控脱氟氘代反应的空缺，且反应物适应性广，对有机合成化学的发展具有重要的意义。

技术领域

本发明属于有机化合物合成及应用技术领域，具体涉及一种多氟酰胺的可控脱氟氘化方法。

背景技术

有机氟化合物广泛应用于医药、农化、材料等领域。同时，氘掺入是同位素标记研究、有机合成、功能材料研究和生命科学研究中常用的方法。其中，氘代含氟基团如氘代二氟甲基基团(-CF₂D)或氘代单氟甲基基团(-CFD₂)在药物修饰中可作为氢键给体或羟基、巯基等的亲脂性生物电子等排体参与同位素标记研究，探究药物的药代动力学性质。而脱氟氘化是一种获得氘代含氟基团的重要方法，具有底物适应性好、原料易得等优点。因此，开发对含氟基团的脱氟氘化方法具有重要的价值。

目前为止，对含氟基团的脱氟氘化反应报道较少，且均存在一些问题。2016年，Lalic报道了使用钯-铜-吡啶酮催化体系对三氟甲基芳烃的脱氟氘化反应(Chem.Sci.,2016,7,505–509)。当加入过量的氘代叔丁醇时，可以获得具有高氘代率的脱氟氘化产物，然而，该方法步骤繁琐，且原子经济性不好，减少氘代叔丁醇用量会导致氘代率急剧下降。Prakash在2017年报道了双(三氟甲基)苯的可控脱氟氘化(Eur.J.Org.Chem.2017,2322–2326)。其中使用镁粉作为催化剂，使用氘水作为氘源时可以获得脱单氟氘代的产物，然而，反应的底物十分受限且不能实现脱双氟氘化。最近，毕锡和的课题组报道了氟烷基酮的脱氟氘化反应(Angew.Chem.Int.Ed.2021,e202116190)。首先，酮原料被预处理成N-三氟甲基腙，随后通过铑催化，可以获得氘化的二氟酮类产物。同时进一步反应可制得氘化的单氟甲基酮。然而，该方法的主要问题在于预处理较为麻烦，且脱二氟氘化为分步反应。

迄今为止，从未报道过可控的三氟甲基脱单氟氘化或脱双氟氘化的方法，主要原因是在首个氟原子离去后，后续碳-氟键的键解离能降低，导致后续的脱氟反应变得更容易，脱氟的数量很难控制。本发明人课题组曾报道了可控的三氟甲基脱氟氢化反应(Yu etal.,Science 371,1232–1240(2021))，但并未涉及氘化反应。鉴于氘代多氟酰胺的高价值，如何选择合适的氘源，使用合适的反应条件进行便捷可控的脱氟氘化反应具有很高的发明意义。

发明内容

本发明针对现有可控的多氟酰胺脱氟氘化反应报道较为稀少的问题，提供了一种多氟酰胺的可控脱氟氘化方法。本发明方法原料易得，操作简便，反应物范围广。

本发明多氟酰胺的可控脱氟氘化方法，是在氮气氛围中，以4-二甲氨基吡啶氘代硼烷(DMAP-BD₃)作为氘源，使用自由基引发剂引发反应，在硫醇、无机盐、含氘水的溶剂中实现对多氟酰胺的可控脱单氟氘化反应或脱双氟氘化反应。

所述多氟酰胺为2,2,2-三氟-N-苯乙酰胺衍生物、2,2,3,3,3-五氟-N-苯基丙酰胺衍生物或2,2-二氟-2-烷基-N-苯基乙酰胺衍生物，其结构通式如下式Ⅰ所示：

式Ⅰ中，R为氟、三氟甲基、乙苯基、乙基、正癸基、亚甲基环辛烷基、正丁氧基乙基、叔丁氧基乙基、环己烷氧基乙基、对甲氧基乙苯基或2，2-二苯乙基。