[发明专利]一种N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺晶体及其制备方法

说明书

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种N‑二乙基乙酰基‑2,6‑二甲基苯胺晶体及其制备方法。一种N‑二乙基乙酰基‑2,6‑二甲基苯胺晶体，其粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝10.08±0.2°，10.39±0.2°,12.39±0.2°，12.60±0.2°,12.83±0.2°,15.13±0.2°,19.85±0.2°,20.00±0.2°。该制备方法制得的晶体水分含量≤3.73％，折干收率为95.3％。该制备方法湿品含水量少，易于干燥，大大降低了烘干能耗，节约烘干时间，降低了因烘干时间过程导致的产品质量变化的风险，适用于大规模生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，具体涉及一种N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺晶体及其制备方法。

背景技术

利多卡因是酰胺类局麻药，在临床中作为一线局部麻醉剂使用，起效快、作用力强而持久、穿透力强、安全范围大；主要用于浸润麻醉、硬膜外麻醉、表面麻醉(包括在胸腔镜检查或腹腔手术时作粘膜麻醉用)及神经传导阻滞。利多卡因同时在治疗咳嗽、哮喘、各类疼痛、肺损伤、呃逆、降低颅内压、脑保护、癫痫、预防过度炎症反应、抗癌作用、抗菌活性及其他相关作用具有良好的应用前景。N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺(分子式C14H22N2O，CAS号137-58-6)，为盐酸利多卡因的碱体，是合成盐酸利多卡因的重要成分，结构式如下所示：

N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺的现有合成方法如下：(1)氯乙酰氯法，原料2,6-二甲基苯胺与氯乙酰氯发生氯乙酰化反应，然后与二乙胺缩合，再酸化成盐即得，如中国专利CN112079742A。(2)二乙氨基乙酸甲酯法，2,6-二甲基苯胺与N,N-二乙基乙酸甲酯缩合，然后酸化成盐即得，如中国专利CN105294477B。(3)2-氯-1,3-二甲苯和二乙基氨基乙酰胺缩合，然后酸化成盐即得，如中国专利CN110590590A。

目前，超过80％的药物都是通过结晶工艺技术获取的，而结晶工艺决定工业结晶的生产能力，涉及到结晶物质的产率、结晶溶剂的合理使用及结晶设备的选择等，为工业结晶技术提供理论指导。结晶在医药行业、化工领域是一种分离及纯化的手段，以便获取高纯度、高质量的产品，尤其是在药物生产过程中，药物晶体的粒度分布、粒径大小及形态等因素可影响药物的溶解度、稳定性、安全性及生物利用度。另外，药用产品的晶型和晶习直接影响其烘干效率和能耗，而且长时间加热烘干也易造成药用产品的质量变化。因此，结晶过程的操作要求也就日趋增高。

通过查阅相关文献发现，目前国内关于利多卡因药物的研宄集中在合成方法、药效学、制剂学以及药物动力学等领域，而对利多卡因晶体外貌及结晶工艺的研究鲜少报道。利多卡因常规结晶方法制得的晶体太细，晶体间水分含量高易黏连，且不易烘干，使得工业生产中烘干效率低且能耗高。因此，对其结晶方法进行研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺晶体及其制备方法，以解决现有结晶方法晶体太细、晶体间水分含量高且不易烘干和工业生产中烘干效率低且能耗高等问题。

本发明是通过以下技术方案实现的：一种N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺晶体及其制备方法：

一种N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺晶体，所述晶体的粉末X射线衍射图案中，在衍射角2θ＝10.08±0.2°，10.39±0.2°,12.39±0.2°，12.60±0.2°,12.83±0.2°,15.13±0.2°,19.85±0.2°,20.00±0.2°具有峰；

该晶体呈现出棒状结构，且晶型稳定。

N-二乙基乙酰基-2,6-二甲基苯胺晶体的制备方法，包括以下步骤：

a.将2-氯-N-(2,4-二甲基苯基)乙酰胺和二乙胺在第一溶剂中搅拌升温进行保温反应；

b.待步骤a反应结束，再加入第二溶剂，降温析晶；