[发明专利]Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途

说明书

本发明涉及Belumosudil(以下称为化合物I)甲磺酸盐的晶型及其制备方法，含有该晶型的药物组合物，以及该晶型在制备ROCK2抑制剂药物和治疗慢性移植物抗宿主病、系统性硬化症和特发性肺纤维化药物中的用途。本发明提供的Belumosudil甲磺酸盐晶型比现有技术具有一种或多种改进的性质，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明涉及晶体化学领域。具体而言，涉及Belumosudil甲磺酸盐的晶型及其制备方法和用途。

背景技术

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是一种免疫介导的炎症和纤维化疾病。它是异基因造血细胞移植(alloHCT)后发病率、死亡率和生活质量(QOL)受损的主要原因。cGVHD影响高达70％的alloHCT接受者。在接受alloHCT后存活超过100天的儿童中，cGVHD的发病率为20％-50％。它是alloHCT术后2年以上非复发性死亡的主要原因。

REZUROCK^TM(Belumosudil)在美国被批准用于治疗至少两个既往系统治疗方案失败后的12岁及以上cGVHD的成人和儿童患者。Belumosudil是唯一一个获批的靶向Rho相关卷曲螺旋蛋白激酶2(ROCK2)的疗法。Belumosudil用于治疗系统性硬化症的研究正在开展中，FDA已授予Belumosudil治疗系统性硬化症的孤儿药资格。

Belumosudil的化学名称为2-(3-(4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉-2-基)苯氧基)-N-异丙基乙酰胺(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：

晶体是化合物分子在微观结构中三维有序排列而形成晶格的固体。多晶型是指一种化合物存在多种晶体形式的现象。化合物可能以一种或多种晶型存在，但是无法具体预期其存在与特性。不同晶型的原料药有不同的理化性质，可能导致药物在体内有不同的溶出、吸收，进而在一定程度上影响药物的临床疗效。特别是一些难溶性口服固体或半固体制剂，晶型对产品性能至关重要。除此之外，晶型的理化性质对生产过程至关重要。因此，多晶型是药物研究和药物质量控制的重要内容。

现有技术未公开化合物I甲磺酸盐的固体形式，仅公开化合物I的制备方法和化合物I的棕色固体。其中，现有技术WO2006105081A2公开的化合物I的制备方法为：使用制备型HPLC纯化化合物I粗品，继而得到化合物I，未披露化合物I的形态。CN106916145B公开了化合物I的棕色固体。本申请发明人重复了WO2006105081A2及CN106916145B公开的制备方法，得到化合物I的固体，分别命名为现有技术P1和现有技术P2，并对其进行了研究，发现现有技术存在溶剂含量高、溶解度低、引湿性高、稳定性差等问题，不适合药用开发。

为克服现有技术的缺点，本申请的发明人针对化合物I及其盐进行了深入研究，意外发现了本发明提供的化合物I甲磺酸盐的晶型，其在溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，特别是无溶剂残留、溶解度高、稳定性好、引湿性低，解决了现有技术存在的问题，对含化合物I药物的开发具有非常重要的意义。

发明内容

本发明的主要目的是提供化合物I甲磺酸盐的晶型及其制备方法以及包含该晶型的药物组合物。

根据本发明的目的，本发明提供化合物I的甲磺酸盐晶型CSII(以下称作“晶型CSII”)。

一方面，使用Cu-Kα辐射，所述晶型CSII的X射线粉末衍射图在衍射角2θ值为6.3°±0.2°、12.7°±0.2°、15.9°±0.2°处有特征峰。