[发明专利]一种含氨基甲酸结构的水飞蓟宾衍生物及其用途

说明书

本发明旨在提供一种含氨基甲酸结构的水飞蓟宾衍生物及其制备方法和用途，结构如通式Ⅰ所示，其中，表示单键或双键，R1和R2各自独立地选自：氢原子、氨基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、同位素、卤代烯基、杂烷基、芳基、杂芳基；R3、R4和R5各自独立地选自：氢原子、烷基、杂烷基、烯基、炔基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环烷基、烷基氨基羰基、环烷基氨基羰基、杂芳基氨基羰基、杂芳基氨基羰基。相比于水飞蓟宾，本发明的化合物具有更好的药效。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含氨基甲酸结构的水飞蓟宾衍生物及其用途。

背景技术

癌症是一种由人体细胞异常增殖引起的致死率极高的恶性疾病。据估计，2020年全球新发癌症病例约为1930万，到2040年这一数字将激增至2840万。天然产物因其分子多样性和新颖性而被广泛研究并最终开发成药物，尤其是抗癌化疗药物。

水飞蓟素是从水飞蓟植物的种子中分离出来的一种活性提取物，其中含有大约65-80％的黄酮木脂素(水飞蓟宾、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁、2,3-脱氢水飞蓟宾)，以及少量的类黄酮和约20-30％的不明聚合酚类成分。水飞蓟宾是水飞蓟素的主要活性成分，是水飞蓟宾A(SLB A)和水飞蓟宾B(SLB B)两种非对映异构体的大致1:1混合物，而2,3-脱氢水飞蓟宾(DHS)由以下混合物组成两种对映异构体，即DHS A和DHS B。

水飞蓟宾具有清除自由基、维持细胞膜稳定性、抗脂质过氧化、降血脂等药理活性，它可促进肝细胞再生，改善肝功能，具有较强的肝脏保护作用，临床上常用来治疗肝纤维化、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等肝损伤疾病。肝纤维化是指肝结缔组织异常增生，其可发生在任意肝脏损伤的修复愈合过程，是肝脏损伤与慢性炎症进展的必然结果。肝星状细胞(HSC)的激活和增殖是肝纤维化发生、发展的中心环节。研究发现，水飞蓟宾对HSC增殖和迁移具有明显的抑制作用。李伟甲在乙醇诱导的肝纤维化模型小鼠中发现，水飞蓟宾的治疗可以通过调控Wnt/β-catenin信号通路以及减少小鼠血清中透明质酸、层黏连蛋白、谷丙转氨酶、羟脯氨酸的含量，降低肝细胞损伤并逆转肝纤维化进程((1)杨兴平，蒋丽琳.茵栀黄颗粒联合水飞蓟宾胶囊治疗酒精性肝病的疗效观察.现代药物与临床，2019，34(3):701-704.(2)黄家明.水飞蓟宾对肝星状细胞增殖的抑制和促凋亡作用.临床合理用药杂志，2017，10:83-84.)。

水飞蓟宾和DHS已被证明在体外和体内都具有抗癌和促凋亡活性(Agarwal R,Agarwal C,Ichikawa H et al.Anticancer potential of silymarin:from bench tobed side.Anticancer Res.2006；26:4457-4498.)。近期大量研究发现水飞蓟宾对乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、宫颈癌等多种肿瘤细胞具有较好的抑制作用，并受到广泛关注。目前其作为治疗前列腺癌、EGFR突变型肺腺癌和乳腺癌放射性皮炎进入Ⅱ期临床试验，治疗晚期肝癌进入Ⅰ期临床试验(Siegel AB,et al.Integr Cancer Ther,2014,13:46-53)。

近年来，高效低毒的抗肿瘤药物水飞蓟宾及其衍生物引起了国内外学者的广泛关注。但有报道指出，由于水飞蓟宾的水溶性和脂溶性均较差，水飞蓟宾原料药在人体内的生物利用度不足5％。这严重限制了水飞蓟宾在抗肿瘤方面的应用。因此，各医药企业开始将对水飞蓟宾原料药结构的修饰及剂型的改造作为研制水飞蓟宾新药的重点。随着关于水飞蓟宾的药理学研究的不断深入，高效低毒的抗肿瘤药物水飞蓟宾及其衍生物在临床上的应用前景将会越来越广阔。

发明内容

本发明旨在提供一种含氨基甲酸结构的水飞蓟宾衍生物及其用途，相比于水飞蓟宾，本发明的化合物具有更好的药效。

本发明的技术方案如下：

一种含氨基甲酸结构的水飞蓟宾衍生物及其药学上可接受的盐，结构如通式Ⅰ所示：