[发明专利]一种抗病毒化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种抗病毒化合物及其制备方法和应用，特别是一种可作为PLPro抑制剂的抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用。上述化合物具有通式Ⅰ所示的结构，其抑制活性高，可用于广谱抗病毒，特别是冠状病毒(例如SARS‑CoV、MERS‑CoV、SARS‑CoV‑2)，在药物领域具有非常好的潜在应用前景。

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种抗病毒化合物及其制备方法和应用，特别是一种可作为 PLPro抑制剂的抗冠状病毒化合物及其制备方法和应用。

背景技术

人类患有的许多重要传染病都是由病毒造成的。这些疾病包括狂犬病、天花、脊髓灰质炎、肝炎、肺炎、黄热病、免疫缺陷和各种脑炎病，它们中的许多是高度传染性的且会产生急性不适，且常常是致命的，其它的例如风疹和巨细胞病毒会造成先天畸形。冠状病毒是一个大型病毒家族，在目前已知的正链RNA病毒中基因组是最大的。根据宿主、血清型基因序列以及结构的不同可将冠状病毒分为四类：α类、β类、γ类和δ类。在这四类中，α类、β类只会感染哺乳动物，γ类和δ类主要感染鸟类；α属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV-229E、HCoV-NL63)、长翼蝠冠状病毒(HKU1、HKU8)、犬冠状病毒(CCoV)和猫冠状病毒(FCoV)等；β属冠状病毒包括人冠状病毒(HCoV-OC43、HCoV-HKU1)、新型冠状病毒(SARS-CoV-2)、SARS冠状病毒(SARS-CoV)、中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)、鼠冠状病毒、果蝠冠状病毒HKU9等；γ类冠状病毒主要包括禽冠状病毒如鸡传染性支气管炎病毒(IBV)；δ属冠状病毒包括夜莺冠状病毒(BuCoV HKU11)、绣眼鸟冠状病毒(WECoV)、野鸭冠状病毒(WiCoV)、黑水鸡冠状病毒(CMCoV)等。

木瓜样蛋白酶(papain-like protease，PLPro)是表达在冠状病毒5’末端基因组nsp3上的水解酶，主要功能为酶切多聚蛋白pp1a上nsp1-2，nsp2-3，nsp3-4之间特异性四肽结构LXGG，该多聚蛋白需要被水解后成为成熟的功能蛋白，因此是冠状病毒增殖的关键蛋白，同样重要的是，PLpro可以切割宿主细胞关键免疫蛋白的泛素单元，从而保护冠状病毒规避宿主细胞的免疫攻击。因此，抑制冠状病毒的PLPro蛋白不但能够抑制冠状病毒的增殖，也能增强宿主细胞免疫系统对于冠状病毒的监控，从而减少细胞因子风暴。PLPro对于病毒的生命周期至关重要，可以作为抗冠状病毒药物设计筛选的潜在靶点。已经开发了不同化学结构的PLpro抑制剂，但抑制活性仍有待进一步提高。

发明内容

本发明提供一种化合物，其具有以下结构：

其中，

Ar选自：萘基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基，其中萘基、喹啉基、异喹啉基或喹唑啉基中的氢原子可以任选地被C₁-C₆烷基、-NH₂、-OH、-OC₁-C₆烷基、-CH₂X、-CHX₂、-CX₃取代；

L₁选自：C₁-C₆亚烷基、-CO-、-SO₂-；

A₁、A₂、A₃、A₄和A₅独立地选自C或N，且当A₁、A₂、A₃、A₄或A₅为N原子时，与之相连的R₁、R₂、R₃、 R₄或R₅不存在；