[发明专利]具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用

说明书

本发明涉及医药化学技术领域，公开了具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用。该组合物含Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂；且所述组合物满足(1)或(2)：(1)Nav1.8抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.8的Hek293细胞上的Nav1.8的半抑制浓度IC50≤10μM；(2)Nav1.7抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.7的Hek293细胞上的Nav1.7的半抑制浓度IC50≤1μM；所述Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂的重量比为1：(0.001‑5000)。该组合物能显著镇痛，同时也能止痒，且还能治疗和/或预防触觉敏感的早泄或用于麻醉。

技术领域

本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用。

背景技术

疼痛和瘙痒是临床难题。电压门控钠离子通道(Voltage-gated sodium channel，Nav)Nav1.7和Nav1.8在躯体感觉神经元中高表达，在痒觉、机械感觉和痛觉的感知中起重要作用。研究表明Nav1.7和Nav1.8在背根神经节中(DRG)中表达模式不同，小鼠中Nav1.7在大中小神经元中都表达，且在中小神经元中表达更高，而Nav1.8主要在中小神经元中表达，在大神经元中不表达或表达非常低；中小DRG神经元中共表达Nav1.7和Nav1.8。Nav1.7的功能性缺失突变致使人先天无痛，敲除Nav1.7也使得小鼠无痛，这些研究结果表明可能单抑制Nav1.7就能止痛。PF-05089771是高效力的Nav1.7抑制剂，但在临床研究中的镇痛效果不佳(A.McDonnell.,et al.,Efficacy of the Nav1.7 blocker PF-05089771 in arandomised,placebo-controlled,double-blind clinical study in subjects withpainful diabetic peripheral neuropathy.Pain.2018 Aug；159(8):1465-1476.)。虽然已有很多Nav1.7选择性小分子抑制剂和很多Nav1.8选择性小分子抑制剂，但目前还没有联用Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂治疗和/或预防疼痛的临床研究的报道。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的单靶向Nav1.7或Nav1.8的治病效果差的技术问题，提供一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物及其应用。

本发明人的发明人经深入研究并推测，在神经损伤后miR-96下调不仅同时上调Nav1.7和Nav1.8的表达，而且可能使共同表达Nav1.7和Nav1.8的DRG神经元增多，同时抑制Nav1.7和Nav1.8的活性可能取得更佳的镇痛、止痒、甚至是麻醉的效果。因此，本发明利用miR-96敲除小鼠为体内模型筛选了具有协同作用的Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂组方。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供了一种具有镇痛和/或止痒功能的药物组合物，该组合物含有Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂；且所述组合物满足(1)或(2)：

(1)Nav1.8抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.8的Hek293细胞上的Nav1.8的半抑制浓度IC50≤10μM；

(2)Nav1.7抑制剂中的至少一种在用手动膜片钳测试条件下，对过表达人Nav1.7的Hek293细胞上的Nav1.7的半抑制浓度IC50≤1μM；

所述Nav1.7抑制剂和Nav1.8抑制剂的重量比为1：(0.001-5000)。

本发明第二方面提供了一种前述药物组合物在制备用于治疗和/或预防电压门控钠离子通道相关的病症的药物中的应用。

本发明提供的药物组合物能够显著镇痛，同时也能止痒，并且还能够治疗和/或预防触觉敏感的早泄或用于麻醉。

附图说明