[发明专利]一种手性四氢咔唑类多环衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种手性四氢咔唑类多环衍生物的合成方法。本发明所提供的手性四氢咔唑合成方法具有操作简便、原料易得、条件温和和易于制备、底物普适性广等优点。所获得的手性四氢咔唑可以与烯烃类化合物发生Sonogashira偶联反应，可以发生氧化、还原、水解、胺解等反应，转化过程中活性高，产率高、立体选择性高等优点。

技术领域

本发明涉及机合成技术领域，尤其是一种手性四氢咔唑类多环衍生物及其在抗肿瘤相关药物的应用。

背景技术

手性四氢咔唑在许多天然产物(如生物碱)中发现的具有重要生物活性的多环吲哚结构，这些化合物是有用的活性分子结构单元，应用于生物药物和功能材料，此外，含咔唑单元的天然产物具有广泛的生物学特性。是近些年来咔唑衍生物化学研究的一个热点。其中，含咔唑框架的合成更是引起了化学家们的广泛关注。令人惊讶的是，在过去50年中，数十种合成方法已经开发出来，例如：近年来，MacMillan，Melchiorre和Chen、Zanardi和其他的研究小组报道了通过非过渡金属方法对手性咔唑及其衍生物的对映选择性催化反应，该反应受到了广泛的关注。在这些方法中最成功的方法是使用手性胺催化剂通过亚胺或烯胺的催化途径活化反应原料。合成此类分子的一种有前景的方法可以通过吲哚衍生物的功能化来实现。在2013中，池组报道了可以通过N-杂环卡宾(NHC)有机催化活化吲哚-3-甲醛，形成邻醌二甲烷中间体，与各类取代的三氟苯乙酮形成[4+2] 反应。鉴于我们课题组前期的工作，我们设计了类似的吲哚邻二喹甲烷中间体与 NHC结合的亲二烯物反应可以有效地合成带有与吲哚骨架融合的全碳环的咔唑。

尽管许多课题组报道了一类咔唑类的合成方法，但是由于其在合成中需要使用昂贵的金属催化剂、以及反应需要无水无氧氮气保护下进行，条件比较苛刻，实际应用性差。

发明内容

本发明的目的是：提供一种手性四氢咔唑类多环衍生物及其制备方法与应用，它方法具有操作简便，试剂易得和条件温和等优点，合成了复杂的手性四氢咔唑。

本发明还发现该类化合物在制备防治肿瘤疾病药物中的应用。

本发明是这样实现的：手性四氢咔唑类多环衍生物，该化合物具有如下结构通式：

其中R₁为5-CH₃、5-OCH₃,或5-Cl；R₂为2-CH₃、2-OCH₃、4-CH₃、4-OCH₃或4-Br；X为O、N或S；R₃为Boc或Ts。

手性四氢咔唑类多环衍生物的制备方法，包括如下步骤：

(1)2-甲基吲哚-3-甲醛的合成：

在氮气保护条件下，将反应装置置于冰浴条件下，向反应器中加入DMF，然后逐滴加入三氯氧磷，冰浴条件下继续搅拌30分钟后，将不同取代基的2-甲基吲哚溶于DMF中滴加至体系，继续搅拌一小时，反应结束，将反应体系倒入冰水中，有乳白色的固体析出，抽滤、水洗涤，干燥，获得中间体I；

(2)3-醛基-2-甲基-N-甲酸叔丁酯-吲哚的合成：

将步骤(1)制得的中间体I溶于乙腈溶液中，加入二碳酸二叔丁酯，然后 DMAP,室温搅拌30min，TLC跟踪反应进程，待反应结束，柱色谱纯化(洗脱剂：PE:EA＝10:1)得到中间体II。；

(3)3-(2,2-二氰基乙烯基)-2-甲基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯的合成：

将步骤(2)制得的中间体II溶于无水乙醇中，加入丙二腈，搅拌均匀后，加入Et3N,继续常温搅拌，TLC点板跟踪至中间体II完全转化，有固体析出，抽滤，滤饼少量无水乙醇洗涤，烘干，制得各种取代的目标原料；

上述反应路线如下：