[发明专利]一种左氧氟羧酸的制备方法

说明书

一种左氧氟羧酸的制备方法。本发明涉及一种左氧氟沙星中间体的制备方法，通过(S)‑9,10‑二氟‑3‑甲基‑7‑氧代‑2,3‑二氢‑7H‑吡啶并[1，2，3‑△]‑1,4‑苯并噁嗪‑6‑羧酸乙酯在水中，向溶液中通气体条件下，在碱条件下水解，并进一步与酸反应得到。本发明的方法具有后处理简单，关键杂质含量低，且不需加入其它溶剂的特点。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及氟喹诺酮类药物的中间体的合成方法，具体的涉及一种左氧氟羧酸的制备方法。

背景技术

左旋氧氟沙星(Levofloxacin)，化学名为(S)-(-)-9-氟-2,3-二氢-3-甲基-10-[4-甲基-1-哌嗪基]-7-氧代-7-氢吡啶并[1,2,3-△]-[1,4]苯并恶嗪-6-羧酸(式Ⅲ)，由日本第一制药株式会社研发上市的氟喹诺酮类抗菌药物，其具有如下结构：

左旋氧氟沙星的中间体(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，其具有如下结构：

(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸或其盐是合成式I的关键中间体，由(S)-9,10-二氟-3-甲基-7-氧代-2,3-二氢-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯骈恶嗪-6-羧酸乙酯(式Ⅰ)水解制备得到，

目前工业上通常采用以式Ⅰ为原料，醋酸作溶剂，硫酸为催化剂加热回流反应的方法合成(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸，该方法对环境污染大、溶剂成本高、设备腐蚀非常的严重。制备(S)-9,10-二氟-2,3-二氢-3-甲基-7-氧代-(3S)-7H-吡啶并[1,2,3-△]-1,4-苯并嗪-6-羧酸还常用碱水解的方法，如类似结构的WO2009035684及文献Journal of Medicinal Chemistry.,1987,30(12),2283–2286.和Tetrahedron,2010,(66),6565–6568.等。它们的共同特点是，采用碱水解后，再用酸调pH至酸性，过滤、洗涤得到。但是由于用碱水解的方法产生醇副产物，容易亲核取代产生杂质(S)-10-乙氧基-9-氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-[1,4]苯并噁嗪[2,3,4-ij]喹啉-6-羧酸(式Ⅳ)，式Ⅳ难于通过简单的纯化方法去除，且其含量难于控制在0.1％以下，无法满足药用需求。

如在专利CN102850376中公开了一种用选自四氢呋喃、乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂水解的方法。然而用四氢呋喃、乙腈与水的混合溶剂时，四氢呋喃、乙腈毒性较大，且该反应需要在反应中除去反应生成的醇，得以降低杂质式Ⅳ的产生，但仍难于控制杂质式Ⅳ在0.1％以下。

专利申请CN103755722通过在选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺或乙腈的有机溶剂与水的混合溶剂中水解制备得到。同样的该反应需要在反应中除去反应生成的醇。

专利CN105732660A通过选自C3-C6直链或支链烷基醇、丙酮、丁酮中的一种或几种与水的混合溶剂中水解制备得到。该反应溶剂回收利用时需要分离乙醇，工业化难以进行。

发明内容

本发明所解决的技术问题在于，碱水解代替酸水解环境污染小，解决了设备腐蚀的问题，用水作为碱水解溶剂克服了混合溶剂难以回收利用的问题。得到的左氧氟羧酸乙氧基杂质小于0.05％。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题:

本发明提供了一种左氧氟羧酸的制备方法，所述方法为：