[发明专利]一种SGLT2抑制剂中间体V-1及其应用

说明书

本发明公开一种SGLT2抑制剂中间体V‑1及其应用，具体涉及一种如式V‑1所示的新的中间体，以及其在制备SGLT2抑制剂中的应用；本发明所述中间体及其制备SGLT2抑制剂的方法原料易得，操作简单，生产周期短，收率高，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药化学技术领域，涉及一种SGLT2抑制剂中间体V-1及其应用。

背景技术

式(VI)所示的为一种芳基、杂芳基、O-芳基和O-杂芳基碳环糖家族化合物，是一种钠依赖性葡萄糖共转运蛋白2(sodium-dependent glucose transporter 2，SGLT2)抑制剂，在CN104909997B实施例中，记载了其制备方法，但是部分反应步骤和后处理均不适合工业化放大制备。如各步骤后处理均使用了柱层析的方法来固化提纯；氧化步骤反应温度过低，反应速度较慢，增加能耗；氟化步骤反应温度较高，有氟化试剂(沸点30℃)爆炸风险且高温的氟化试剂蒸汽对设备的腐蚀能力变强等问题。

该目标分子为全碳环，并且手性中心较多，目前合成该化合物分子难点在于手性中心环的构建；同时，对于这种多羟基取代结构，手性的控制也有很大的风险。因此，寻找一种简单易行、成本较低、收率较高、质量较好、安全环保、适合工业化生产的制备方法是非常必要的。

发明内容

本发明提供一种简单易行、成本较低、收率较高、质量较好、安全环保、适合工业化生产的SGLT2抑制剂中间体以及其应用。

第一方面，本发明提供一种SGLT2抑制剂中间体V-1，化学名为(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)环己烷-1-酮，结构式如下：

第二方面，本发明所述SGLT2抑制剂中间体V-1的制备方法：

其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基。

本发明式IV所示化合物可以参照CN104909997B中实施例记载的方法获得。

在一些实例中，本发明所述的SGLT2抑制剂中间体V-1的制备方法，具体为讲式IV所示化合物与脱保护试剂加入溶剂中，10-50℃反应1-10h，反应结束，经后处理、脱溶剂、精制制得制备式V-1所示化合物，即(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)环己烷-1-酮。

在一些实例中，所述的脱保护试剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、四丁基溴化铵、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、氯化氢甲醇溶液、三氟乙酸中的一种，优选为钯/炭。

在一些实例中，所用脱保护试剂用量为为结构式IV用量的5-100wt％，优选10-15wt％。

在一些实例中，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇或丙酮中的一种或其任意组合，优选四氢呋喃。

在一些实例中，(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(R保护基氧基)-2-((R保护基氧基)甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)环己酮与溶剂的比例为1g/(5～12)ml。

在一些实施例中，精制所用的试剂为甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈，优选乙腈。

第三方面，本发明提供所述SGLT2抑制剂中间体V-1在用于制备式(VI)所示的SGLT2抑制剂中的应用。