[发明专利]一种SGLT2抑制剂中间体V-1及其应用

权利要求书

1.一种SGLT2抑制剂中间体V-1，结构式如下：

2.权利要求1所述的SGLT2抑制剂中间体V-1的制备方法：

其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；

优选的所述方法为式IV所示化合物与脱保护试剂加入溶剂中，10-50℃反应1-10h，反应结束，经后处理、脱溶剂、精制制得制备式V-1所示化合物，即(2S,3S,4R,5R,6R)-2-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-3，4，5-三羟基-6-(羟基甲基)环己烷-1-酮；

优选的，所述的脱保护试剂为钯/碳、氢氧化钯/碳、四丁基溴化铵、2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌、氯化氢甲醇溶液、三氟乙酸中的一种，优选为钯/炭；

优选的，所用脱保护试剂用量为为结构式IV用量的5-100wt％，优选10-15wt％；

优选的，所述溶剂为四氢呋喃、甲醇、二氯甲烷、乙醇或丙酮中的一种或其任意组合，优选四氢呋喃；

优选的，(2R,3R,4R,5S,6S)-3,4,5-三(R保护基氧基)-2-((R保护基氧基)甲基)-6-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)环己酮与溶剂的比例为1g/(5～12)ml；

优选的，精制所用的试剂为甲醇、异丙醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或乙腈，优选乙腈。

3.权利要求2所述SGLT2抑制剂中间体V-1在用于制备式(VI)所示的SGLT2抑制剂中的应用：

4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，方法具体为：中间体V-1、催化剂和三乙胺加入到溶剂中，于-5～5℃下加入三氟乙酰氯，室温反应，洗涤、干燥、过滤后加入二乙胺基三氟化硫和无水乙醇，15～25℃反应60～80h，加入碳酸钾水溶液后于20～30℃反应3-5h得VI化合物；

优选的，式VI所示化合物的合成中的催化剂选自DMF或DMAP；

优选的，式VI所示化合物的合成中中间体V-1、催化剂和三乙胺的摩尔比为1：(0.1～0.5)：(6～8)；优选为1：(0.1～0.2)：(6～8)；

优选的，式VI所示化合物的合成中中间体V-1与三氟乙酰氯的摩尔比为1：(5-7)；

优选的，式VI所示化合物的合成中中间体V-1与二乙胺基三氟化硫的摩尔比为1：(10～20)，优选1：15；

优选的，式VI所示化合物的合成中无水乙醇加入重量为中间体V-1的1‰～5‰，优选2‰～3‰。

5.一种式VI所示的SGLT2抑制剂的制备方法：

其中，R选自对甲氧基苄基、苄基、三苯甲基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、三甲基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基硅基、三异丙基硅基、2-四氢吡喃基、甲氧基甲基或2-乙氧基乙基；优选的，R选自苄基。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，式I所示化合物的合成方法具体为：将4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(即物料1)、物料2和金属试剂按照摩尔比(1.05-1.25)：1.0：(1.0-1.5)加入到溶剂中，-20～-70℃反应1～3小时；

优选的，式I所示化合物的合成中4-碘-1-氯-2-(4-乙氧基苄基)苯(即物料1)、物料2和金属试剂的摩尔比为(1.1-1.2)：1：(1.3-1.35)；

优选的，式I所示化合物的合成中反应温度为-25～-35℃；

优选的，式I所示化合物的合成中金属试剂为异丙基氯化镁-氯化锂或正丁基锂；

优选的，式I所示化合物的合成中所用溶剂为甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯中的一种或组合物，优选溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃；更优选物料2与溶剂的比例为1g/(5～10)ml。