[发明专利]一种肿瘤靶向多肽、多肽偶联药物及其应用

说明书

本发明公开了一种肿瘤靶向多肽、多肽偶联药物及其应用。该肿瘤靶向多肽的多肽序列为：X‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑Arg‑D‑Glu‑PEG₄‑Cyclo(Lys‑Arg‑Gly‑Asp‑D‑Phe)，所述D‑Phe‑主链羧基与Lys主链氨基形成酰胺环，PEG₄与Lys侧链氨基连接；其中，X表示氨基酸残基为Cys或者没有。本发明提供的肿瘤靶向多肽具有靶向性和穿透性，以其作为小分子抗肿瘤药的载体制备多肽偶联药物，能够定向地把抗肿瘤药物穿透癌细胞的细胞膜，并完成小分子药物的释放，进行肿瘤的特异性靶向治疗。

技术领域

本发明涉及癌症治疗，特别是胰腺癌和三阴性乳腺癌的治疗过程中所涉及的产品领域，具体涉及一种肿瘤靶向多肽、多肽偶联药物及其应用。

背景技术

2021年初，世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)发布了2020年全球最新癌症负担数据。2020年全球男性新发癌症1007万例，而女性新发癌症923万例。根据数据显示，中国新发癌症人数及癌症死亡人数均位居全球第一。

目前，癌症的治疗方法，主要有手术治疗、化疗、放疗等，其中化疗是目前治疗癌症主要手段之一。但是在治疗的过程中，患者存在明显的恶心、呕吐、脱发、消瘦等副作用，给患者带来很大的不适感。

目前用于癌症化疗的小分子药物，往往在杀伤肿瘤细胞的同时，也会杀伤大量的人体正常细胞，导致患者的免疫力快速下降，毒副作用大。

相比于小分子药物，目前正在兴起的单抗药物在癌症治疗方面无疑具有靶向性强的优点。但是，与传统的小分子药物相比，抗体药物的靶点数量相对较少，限制了其在各类疾病治疗中的应用。

多肽分子量相对较小，相比于抗体药物，在生产制造过程中，不仅成本较低，而且获得的产品纯度比抗体药物要高很多，相应的药物副作用也比较小，同时生产成本要远远低于抗体药物。多肽药物组织渗透性更强，联合抗癌药物用于肿瘤靶向治疗，具有更好药物靶向传递途径和疗效。目前多肽偶联药物已经成为肿瘤靶向治疗一个新的研究热点。

肿瘤靶向肽(tumor homing peptides，THPs)是指能够特异的结合到肿瘤细胞和肿瘤血管的多肽，通常是由5～31个氨基酸构成的分子量很小的活性肽。小分子多肽具有如下优点：与抗体相比，克服了抗体会存在异源性问题；分子量较小，易通过生理屏障，有效渗透组织，亲和力高，确保可以高效的浓聚配体；易化学合成，成本低。

吉西他滨、紫杉醇、阿霉素是目前癌症治疗较为常用的化疗药物。但是因为没有实现靶向性治疗，本身对正常细胞的损害较大，因此用药量受到了很大的限制，患者的耐药性以及治疗效果也均不是很理想。

发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明的主要目的是提供一种肿瘤靶向多肽、多肽偶联药物及其应用。

本发明第一方面提供一种肿瘤靶向多肽，其多肽序列为：

X-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-D-Glu-PEG₄-Cyclo(Lys-Arg-Gly-Asp-D-Phe)，所述D-Phe-主链羧基与Lys主链氨基形成酰胺环，PEG₄与Lys侧链氨基连接；

其中，X表示氨基酸残基为Cys或者没有。

本发明第二方面提供所述肿瘤靶向多肽在制备多肽偶联药物中的应用。

本发明第三方面提供一种多肽偶联药物，其包括所述肿瘤靶向多肽、细胞毒性药物和连接子，所述连接子将所述肿瘤靶向多肽与所述细胞毒性药物相连接。

进一步地，所述细胞毒性药物为肿瘤化疗药物；

优选地，所述肿瘤化疗药物为吉西他滨、阿霉素或紫杉醇。