[发明专利]一种改进的帕唑帕尼关键中间体制备方法

说明书

本发明公开了一种改进的帕唑帕尼关键中间体2,3‑二甲基‑6‑硝基吲唑的制备方法，该方法以2‑乙基苯胺为原料，经硝化得到2‑乙基‑5‑硝基苯胺，再与亚硝酸钠重氮化及亲核取代反应得到3‑甲基‑6‑硝基‑1H‑吲唑，再与合适的甲基化试剂亲核取代得到帕唑帕尼关键中间体2,3‑二甲基‑6‑硝基吲唑。本法反应条件简单，易于满足，操作方便；制备方法安全可靠，不涉及剧毒类的甲基化试剂如硫酸二甲酯，碘甲烷，提高了生产的安全系数，而在生产事故频发，把安全生产作为第一抓手的化工行业，工艺的安全性具有重要的意义。

技术领域

本发明涉及一种帕唑帕尼关键中间体2,3-二甲基-6-硝基吲唑的制备方法的优化，属于药物合成领域。

背景技术

盐酸帕唑帕尼，化学名为5-[[4-[2,3-二甲基-2H-吲哚-6-基)甲氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基-苯磺酰胺，由英国葛兰素史克公司研发，FDA批准2009年10月在美国上市，适应症为晚期肾细胞癌，商品名为：Votrient。化学结构式如下所示：

帕唑帕尼是一类新的高活性的内皮生长因子受体抑制剂，它对于VEGFR1,2,3的IC50值分别是10,30,47nM；另外它也是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂，对于其它酪氨酸激酶也有抑制作用，如对PDGFR β、c-KIT蛋白酪氨酸激酶的IC50值分别为84,74nM。

在原研公布的专利CN01822750.3中，化合物4经由化合物1混酸硝化得到化合物2，再使用亚硝酸叔丁酯重氮化得到化合物3，最后选用硫酸二甲酯N-甲基化得到化合物4。

本专利对工艺路线合成化合物2、3和4进行了有益的改进。制备2时，用硝酸钾代替了发烟硝酸，并改进了化合物1和浓硫酸的质量比，降低磺化副产物的比例且提高反应的安全性；制备化合物3时，使用亚硝酸钠代替价格昂贵的亚硝酸叔丁酯，操作简便，且成本经济，更是提高反应总体收率；制备化合物4时，使用对甲苯磺酸甲酯代替剧毒物质硫酸二甲酯，极大提高了生产的安全性。

发明内容

本发明提供了一种帕唑帕尼关键中间体2,3-二甲基-6-硝基吲唑的制备方法，该法合成路线如下：

本法以2-乙基苯胺为原料，经硝化得到 2-乙基-5-硝基苯胺，再与亚硝酸钠重氮化及亲核取代反应得3-甲基-6-硝基-1H-吲唑，再与对甲苯磺酸甲酯亲核取代得到帕唑帕尼关键中间体2,3-二甲基-6-硝基吲唑。

具体地，

1）化合物1加到浓硫酸中，反应液升温至10-30℃，逐渐加入硝酸钾，加完后在20-50℃反应2-8小时；

2）将上述反应液加到冰水中淬灭，使用氢氧化钠调节PH=7-9，经抽滤，水洗得到化合物1；

3）化合物1加到装有醋酸的反应瓶中，逐渐加入亚硝酸钠，加完后升温至40-80℃，反应2-8小时；

4）上述反应液逐渐加到10-60℃的水中，搅拌均匀后，经抽滤漂洗得到化合物3；

5）化合物3与对甲苯磺酸甲酯混合后加到甲苯中，逐渐升温至20-120℃，反应3-11小时；

6）上述反应液中，经水洗后，浓缩去有机相，加入乙酸乙酯，经重结晶得到化合物4。

本发明优点：

本发明所述的帕唑帕尼关键中间体2,3-二甲基-6-硝基吲唑制备方法，反应条件简单，易于满足，操作方便；制备方法安全可靠，不涉及原研工艺采用的硫酸二甲酯剧毒化学品，安全系数高，而在生产事故频发，把安全生产作为第一抓手的化工行业，工艺的安全性具有重要的意义。使用亚硝酸钠代替了昂贵的亚硝酸叔丁酯，不仅大大降低了合成成本，且收率也有较大提高。

具体实施方式：

实施例1：2-乙基-5-硝基苯胺的制备