[发明专利]一类雷公藤红素衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一类雷公藤红素衍生物的制备方法及其应用。所述雷公藤素衍生物为通式I的化合物或药学上可接受的盐，通过雷公藤红素A/B环结构修饰后，29位羧基与哌嗪衍生物进行酰化反应制得，经体外细胞水平活性评价试验表明，本发明所述化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性。本发明还涉及通式I的化合物在肿瘤治疗/预防中的用途。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及具有抑制肿瘤细胞活性的雷公藤红素衍生物及其药学上可接受的盐，该类衍生物的制备方法，以该衍生物为活性成分的药物组合物，及其在制备用于治疗和/或预防各种癌症的药物中的用途。

背景技术

恶性肿瘤依然是威胁人类健康的重大疾病。目前，肿瘤治疗的常规方法包括手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等。随着早期筛选、诊断、治疗和一些新型治疗手段的出现，恶性肿瘤患者的5 年生存率得到了大幅提高，但是肿瘤的复发、转移和耐药问题并未得到解决，仍有患者会因此导致最终治疗失败，这是肿瘤死亡率高的重要原因。研究证实，这些现象的产生与肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)的存在有着密切关系。CSCs最早在白血病细胞中发现，之后在多种实体瘤中也证明其存在，包括卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、脑癌、肝癌和前列腺癌等。CSCs是指在恶性肿瘤中一小群具有干细胞特性的肿瘤细胞，具有多向分化潜能、自我更新能力及强成瘤能力，所占比例不足1％，却与肿瘤的发生、发展、侵袭、复发、转移及耐药等关系密切。

目前已开发一些靶向CSCs的小分子药物，包括天然产物及其衍生物也是抗CSCs药物的重要来源。首个进入III期临床的靶向CSCs的天然药物Napabucasin(BBI608)是来源于紫花风铃木树皮的活性化合物，为STAT3小分子抑制剂，适用于治疗转移性直肠癌、胰腺癌和胃癌等。还有一些处于临床前研究的天然产物及其衍生物，也表现出了抑制CSCs活性的潜力，包括了姜黄素(curcumin)、表没食子儿茶素(EGCG)、萝卜硫素(Sulforaphane)、白藜芦醇(resveratrol)和染料木素(genistein) 等。

雷公藤红素(Celastrol)，又称为南蛇藤素，是一种来源于传统中药卫矛科植物雷公藤(Tripterygium wilfordii Hook f)的醌甲基型五环三萜类化合物。雷公藤红素具有抗炎，抗病毒，免疫调节，抗肿瘤等多种药理活性，其中抗肿瘤作用明显。雷公藤红素对肺癌，卵巢癌，肝癌，胃癌，白血病，结肠癌，乳腺癌等多种癌细胞具有抑制作用。雷公藤红素发挥抗癌活性的作用机制主要包括诱导细胞凋亡，抑制细胞增殖，抑制迁移、侵袭，抑制血管生成等。研究表明，雷公藤红素对具有干性特征的肿瘤细胞，也就是肿瘤干细胞样细胞具有一定的抑制活性，可作为靶向肿瘤干细胞药物的先导化合物。

本发明人设计并合成了一系列雷公藤红素衍生物，经细胞水平活性评价，所合成的化合物具有较好的抗肿瘤细胞增殖活性，能够明显增加肿瘤细胞中活性氧水平，可能具有一定的抗肿瘤干细胞作用，有可能应用于复发性肿瘤的治疗。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种雷公藤红素衍生物及其制备方法，以及其在抗肿瘤方面的应用。

技术方案：为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种如通式I所示的雷公藤红素衍生物或其药学上可接受的盐：

其中，R₁代表：H，芳基，C1～C6的烷基，＝O(S)，氰基，羧基；R₂代表：H，芳基，C1～C6的烷基，烷基或芳基取代的酰基。

进一步地，R₁代表H，＝O；R₂代表H，芳基，C1～C6的烷基，烷基或芳基取代的酰基。

进一步地，R₁代表H，＝O；R₂代表H，苯基，C1～C4的直链或支链的烷基，乙酰基，苯酰基。