[发明专利]无金属催化的利用偶联反应制备氮杂芳烃类化合物的方法

说明书

本发明公开了一种无金属催化的利用偶联反应制备氮杂芳烃类化合物的方法，所述方法为：在有机溶剂A中，在催化剂4‑二甲氨基吡啶存在下，式(Ⅰ)所示的卤代氮杂芳烃先与(COCl₂)_n反应生成N‑取代的氮杂芳烃鎓盐，脱溶后，再加入有机溶剂B与格氏试剂RMgX进行偶联反应，得到式(Ⅱ)所示的氮杂芳烃类化合物。本发明方法可以避免使用贵金属以及过渡金属元素，降低成本，减少三废，并具有条件温和、反应时间短等特点。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利用卤代氮杂芳烃与格氏试剂的偶联反应制备氮杂芳烃类化合物的方法。

背景技术

常见的六元氮杂芳烃主要包括有吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪等。其中吡啶衍生物具有良好的生物活性，常作为重要原料或中间体被用于合成医药。嘧啶类化合物是构成生物体内遗传物质核苷酸的基本结构之一，同时也在数百种生物活性物质中广泛存在。哒嗪类药物分子主要应用于肿瘤的治疗，在炎症、心血管疾病等领域也有一定的应用。而吡嗪类药物也在降血糖等医药领域有着广泛的应用。

实现C-C键的构建一直是有机合成中最重要的研究内容之一，方法包括Suzuki反应、Stille反应、Negishi反应和Heck反应等。在这些偶联反应中大都使用过渡金属催化剂，主要包括Pd、Ru、Rh、Ni等金属。这其中使用昂贵的贵金属会使得成本大幅增加，氮杂芳烃中N原子也有可能与过渡金属发生配位作用使催化剂失活，而其带来的环境问题也不容小觑。因此，无金属催化的反应具有显著的优势。

发明内容

本发明解决的技术问题是提供一种无金属催化的利用卤代氮杂芳烃与格氏试剂的偶联反应制备卤代芳烃类化合物的方法，该方法可以避免使用贵金属以及过渡金属元素，降低成本，减少三废，并具有条件温和、反应时间短等特点。

本发明通过以下技术方案加以实现：

一种利用偶联反应制备氮杂芳烃类化合物的方法，所述方法为：在有机溶剂A中，在催化剂4-二甲氨基吡啶(DMAP)存在下，式(Ⅰ)所示的卤代氮杂芳烃先与(COCl₂)_n(即光气、二光气或三光气)反应生成N-取代的氮杂芳烃鎓盐，脱溶后，再加入有机溶剂B与格氏试剂RMgX进行偶联反应，得到式(Ⅱ)所示的氮杂芳烃类化合物；

反应方程式为：

其中，X为Cl或Br，A、Z、Y各自独立为氮或碳，R'为氟、氯或C₁-C₆的烃基，n＝1、2或3，R为C₁-C₁₀的脂肪烃基、C₆-C₁₂的芳基或杂环基团，所述的C₆-C₁₂的芳基或杂环基团为未取代或者被至少一个取代基取代，所述取代基各自独立选自甲基、乙基、甲氧基、氟、溴或氯。

本发明中，所述的C₁-C₆的烃基优选C1-C4的烷基，具体可以是甲基、乙基、异丙基、丙基等。

所述的C₁-C₁₀的脂肪烃基优选C1-C4的烷基或者C3-C6的环烷基，具体可以是异丙基、正丁基、正丙基、环戊基、环己基等。

所述的C₆-C₁₂的芳基具体可以是苯基、对甲苯基、联苯基、萘基等。

所述的杂环基团具体可以是吡啶、喹啉、呋喃、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。

作为优选，所述的卤代氮杂芳烃为下列之一：卤代吡啶、卤代哒嗪、卤代嘧啶、卤代吡嗪、卤代喹啉、卤代异喹啉、卤代苯并哒嗪、卤代苯并嘧啶、卤代苯并吡嗪。此时，卤素的个数为1个(即X为Cl或Br，R'为C₁-C₆的烃基)或2个(X为Cl或Br，R'为氟或氯)。